203092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként labdánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
1 HU 203 092 B 2 A találmány tárgya eljárás polioxilezett labdán-származékok és ezek fiziológiailag elfogadható sóinak, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Polioxilezett labdánok és ezek származékai már ismertek: 2 557 784,2 640 275 és 2 654 796. számú német szövetségi köztársaságbeli köziebocsátási iratok; Tetrahedron Letters 19, 1669-1672 old. (1977); J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 767 (1982), 0 217 372, 0 191 166 és 0 193 132. számú európai szabadalmi bejelentések. Mivel a polioxilezett labdán és származékai gyógyászati hatásúak, alkalmazhatók szív- és vérkeringési megbetegedések, magas vérnyomás, glaukóma, allergiák, bronchial-asztma kezelésére, valamint alkalmazhatók immunmodulátorként is és ezenkívül adenilátcikláz-stimuláló hatásuk is van. A találmány szerinti eljárással előállított polioxilezett labdánokat nem említi meg semelyik, a technika állásaként felsorolt publikáció, valamint azokból nem is következnek. A technika állásából ismert vegyületek, amelyek néhány esetben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel szerkezetileg rokon vegyületek, olyan származékok, amelyek a 7-es helyzetben egy amino-acil-oxi-csoportot vagy hidroxi-acil-oxi-csoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és a technika állásából ismert vegyületek között lényeges különbség, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 5- és 6-helyzetében, illetve a 6- és 7-helyzetében található szénatomok között lévő egyik kötés kettős kötés, vagy mindkét kötés egy vegyértékkötés, amikoris ez utóbbi esetben a 6-os helyzetben lévő szubsztituens csak hidrogénatom lehet. Meglepő módon ezek a szerkezeti változások a vegyületek gyógyászati hatását is megváltoztatják, aminek következtében ezek a vegyületek alkalmasabbak szívelégtelenség kezelésére, így például magas vérnyomás kezelésére, kongesztív kardiomiopátia kezelésére, valamint magas szem belső nyomás kezelésére. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű polioxilezett labdán-származékok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására, - a képletben Rí jelentése hidroxilcsoport vagy piperidinil-(l-4 szénatomos)alkanoil-oxi-csoport, R7 jelentése (XII) általános képletű csoport vagy (II) általános képletű csoport, amelyben Rií jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p jelentése 0 vagy 1, m jelentése 0-4-ig terjedő egész szám, 1 jelentése 0-6-ig terjedő egész szám, Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom hidroxilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-csoport, amino-csoport, 1-5 szénatomos alkil-csoport(ok)kal, ill. fenil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-csoport, morfolinocsoport, amely helyettesítve lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport(ok)kal, tiomorfolinocsoport, piperidino-csoport, amely adott esetben hidroxil, fend, 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal lehet helyettesítve, piperazino-csoport, amely 1-4 szénatomos alkil- vagy fcnilcsoporttal lehet N-atomján helyettesítve, homopiperidino-, ill. pirrolidino-csoport, X jelentése gyógyászatiig elfogadható só, azzal a megkötéssel, hogy R, és R7 egyidejűleg hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű. Az R23 szubsztituensekben az alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6, előnyösen 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így például metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, n-butil-csoport Dialkil-amino-alkil-csoportokon olyan szubsztituenseket értünk, amelyekben az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz, így például dietil-amino-etil. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sóira megfelelő példa a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, így a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, oxalát, tartarát, citrát, maleát vagy fumarát. A találmány leírásában megadott képletekben a különböző szubsztituenseket a labdánmaggal két jelölési mód valamelyikével összekötöttük: egyenes vonal (------) a ß-helyzetben lévő szubsztituenseket jelöli (a molekulasík felettieket), szaggatott vonal (—) az a-helyzetben lévő szubsztituenseket jelöli (a molekulasík alatti szubszütuenseket). A képleteket úgy adtuk meg, hogy azok a vegyületeket abszolút sztereokémiái konfigurációban ábrázolják. Mivel labdánmagot tartalmazó kiindulási vegyületek a természetben előfordulnak, vagy természetben előforduló anyagokból levezethetők, ezek a vegyületek és a végtermékek is olyan labdánmagot tartalmaznak, amely az egyetlen itt megadott abszolút konfigurációban létezik. A találmány szerinti eljárás azonban ugyancsak alkalmas racém labdánok szintéziséhez. A labdánmag optikai centrumain kívül a szubsztitucnsek is tartalmazhatnak királis centrumokat, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai tulajdonságaihoz hozzájárulnak, és lehetőséget nyújtanak ezek hagyományos módszerrel történő elválasztására, így például optikailag aktív savak alkalmazásával. A hullámos vonal, amely egy csoportot egy királis centrummal összeköt, azt jelzi, hogy a centrum sztereokémiája nem ismert, vagyis a csoport bármelyik lehetséges térirányban állhat A találmány tárgyához tartozik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek összes optikai izomerjének és racém formájának az előállítása, ha ezek a vegyületek a labdánmag királis centrumán kívül még pótlólagos királis centrumokat tartalmaznak. A következő 1. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított polioxigénezett labdánszármazékokat közlünk. 1. táblázat (la) általános képletű vegyületek 1 Rl6 P B m* Ra X OpCQ 2 OH 0 — 0 H _ 182-184<B-KonKg) 0-0-0 ch3-160-162 1 H 1 0 0 H-116-118 1 H 0 — 0 OH — 156 1 H 1 0 1 piperídino-108-110 1 H 1 0 1 piperidino HC1 217-219 1 H 1 0 1 morfolino HC1 192-194 (Z) 1 H 1 0 1 N(CH3)2 HC1 209 1 H 1 0 1 N(C2H5)2 HCIH2O 130-133 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
