203091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új labdán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 203 091 B 8 oxi)-acetoxi-1 a,7ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11-onhidrokloridot, (op.: 165-167 *C) a 8,13-epoxi-6ß-(2-N-tritil-gliciniloxi)-acetoxi-la,7ß,9a-trihidroxi-labd-14- én-ll-on-ból. A 7 ß-acetoxi-8,13-epoxi-6ß-(2-gliciniloxi)-acetoxi- la,9a-dihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidrokloridot, amely 181-183 *C-on olvad, a 7ß-acetoxi-8,13-epoxi- 6ß-(2-N-tritil-gliciniloxi)-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-labd- 14-én-11 -on-ból kapjuk. 3. példa 7ßi-(2-dimetil-amino-propioniloxi)acetoxi-8,13-epoxi- la,6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-monohidroklorid-dihidrát 0,4264 g (1 mmól) 8,13-epoxi-7ß-(2-hidroxi-acetoxi)-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-ont és 0^21 g (1,05 mmól) diciklohexil-karbodiímidet 5 ml etilacetátban oldunk és erős keverés közben szobahőmérsékleten 0,153 g (1 mmól) ß-dimetil-amino-propionsav-hidrokloridot adunk hozzá 1,4 ml dimetü-formamidban. 10 perc múlva hozzáadunk még 0,185 g (1,5 mmól) 4-dimetil-amino-piridint és az elegyet keverés közben 21 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet éterrel hígítjuk és leszűrjük. A szűrletet konyhasó-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az elegyet ezután 20% acetonitrilt tartalmazó kloroform alkalmazásával gyorskromatografáljuk, majd 10% metanolt tartalmazó kloroformmal tisztítjuk. A tisztított anyagot etilacetátban feloldjuk, sósav és éter hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk, leszűrjük és vízmentes éterrel, majd vízmentes etilacetáttal mossuk. Nagyvákuumban szárítjuk. Termelés: 0,12 g (21%). Op.: 214-215*. 4. példa 7fH2-klóracetiloxi)acetoxi-8,13-epoxi- la,6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on 10,08 g (24 mmól) 8,13-epoxi-7ß-(2-hidroxiacetoxi)- la,6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on és 6,53 g (31,68 mmól) diciklohexil-karbodiimid 125 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 2,72 g (28,8 mmól) klóiecetsavat adagolunk 25 ml etilacetátban oldva. 15 perc után hozzáadunk 2,93 g (24 mmól) 4-dimetÍl-amino-piridint és még 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet konyhasó-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Termelés: 5 g (49,75%). Op.: 168-170 *C. 5. példa 8,13-epoxi-7ß-(2-diizopropil-amino-acetil-oxi) acetoxi- la,6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid-szeszkvihidrát 0,25 g (0,5 mmól) 7ß-(2-kl0racetiloxi)acetoxi-8,13- -epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-ön-ll-ont és 2 ml diizopropil-amint 3 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt A felesleges amint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó elegyet gyorskromatografálással acetonitril kloroformos elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított anyagot éterben oldjuk és sósav és éter elegyét adjuk hozzá. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. Termelés: 0,12 g (39,8%). Op.: 148-150 *C. 6. példa 8.13- epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-7ß-[2-(3,4,5-trimetoxi-anilino)-acetiloxi]-acetoxi-labd- 14-én-11 -on 0,25 g (0,5mm01)7ß-(2-kl0racetiloxi)acetoxi-8,13- -epoxi-1 a,6ß ,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -ont 3 ml toluolban oldunk és hozzáadunk 3,4,5-trimetoxi-anilint. Az elegyet 16 óráig melegítjük 70-80 *C-on, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot acetonitril és kloroform elegyének alkalmazásával gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Termelés 0,06 g (17,5%). Op.: 108-109 *C. A fenti eljárással diizoptopilamin helyett a megfelelő amin alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő: 8.13- epoxi-7ß-[2-(diallil-amino-acetoxi]acetoxi- la,6ß, 9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on-hidroklorid, op.: 135— 136 *C. 8.13- epoxi-7ß-[2-(N,N-dietil-gliciniloxi)acetoxi]-la, 6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on-hidroklorid, op.: 140-142 *C. 8.13- epoxi-7ß-[2-(piperidino-acetoxi)acetoxi]- la, 6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid, op.: 103-104*C. 8.13- epoxi-7ß-[2-(4-fenil-piperidino-acetoxi)]acetoxi-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid, op.: 99-101 *C. 8.13- epoxi-7ß-[2-(homopiperidino-acetoxi)acetoxi]-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid-szeszkvihidrát,op.: 146-148 *C. 8.13- epoxi-7ß-[2-(N-metilpiperazino-acetoxi) acetoxi]-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-6n-l 1-on, op.: 95-97 *C. 8.13- epoxi-7ß-(2-morfolino-acetoxi)acetoxi-la,6ß, 9a-trihidroxi-labd-14-én-11-on, op.: 82 *C. 8.13- epoxi-7ß-[2-(2,6-dimetil-morfolino-acetoxi) acetoxi]- la,6ß,9a-trihidroxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid, op.: 158-160 *C. 8.13- epoxi-7ß-[2-(N-karbetoxi-piperazino-acetoxi) acetoxi]- la,6ß,9a-trihidroxi-Iabd- 14-én-11-on-hidroklorid, op.: 157-158 *C. A fenti eljáráshoz hasonló módon 7ß-acetoxi-6ß-(2- -klóracetiloxi)-acetoxi-8,l 3-epoxi-1 a,9a-dihidroxi-labd-14-én-ll-on alkalmazásával a 7ß-(2-kl6racetiloxi)acetoxi-8,13-epoxi-1 a,6ß,9a-trihidroxi-labd-14- én-ll-on helyett és diizopropilamin helyett a megfelelő amin alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk ölő: 7ß-acetoxi-6ß-[2-(N,N-dimetil-amino-acetoxi)acetoxi] -8,13-epoxi-1 a,9a-dihidroxi-labd- 14-én-11 - -on-hidroklorid-dihidrát, op.: 156-158 *C. 7ß-acetoxi-6ß-[2-(NJ4-dietil-amino-acetoxi)acetoxi]-8.13- epoxi- la,9a-dihidroxi-labd- 14-én-l 1 -on-hidroklorid-szeszkvihidrát, op.: 175-177 *C. 7ß-acetoxi-6ß-[2-(NN-diizopropil-amino-acetoxi)acetoxi]-8,13-epoxi-la,9a-dihidroxi-labd-14-én-11-on-hidroklorid-monohidrát, op.: 152-154 *C. 7ß-acetoxi-6ß-[2-(piperidino-acetoxi)acetoxi]-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid, op.: 233-235 *C. 7ß-acetoxi-6ß-[2-(N-metil-piperazino-acetoxi) acetoxi]-8,13-epoxi-la,9a<lihidroxi-labd- 14-én-l 1 - -on-dihidroklorid, op.: 176-178 *C. 7ß-acetoxi-6ß-[2-(morfolino-acetoxi)acetoxi] - la,9a-dihidroxi-8,13-q»xi-labd- 14-én-11 -on-hidroklorid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
