203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 085 B 4 során ismét (XIII) általános képletű vegytiletek keletkeznek, amelyeket hidrálni és redukálni kell. Lehetséges az is, hogy egy (XIV) képletű nitrosztirolt egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltassunk és ezt követően a kapott terméket hidráljuk és redukáljuk. Abban az esetben, ha 7? benzilcsoport, akkor ezt is eltávolítjuk. A kiindulási anyag a (III) általános képletű vegyUletek előállításához egy (XV) általános képletű hidroxi-benzilcianid is lehet Ezt a vegyületet egy (X) képletű halogénkaibonsawal, utána pedig lH-5-aminotetrazollal reagáltatjuk és így (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk (Z* = H); (IX) általános képletű vegyülettel kondenzálva olyan (XVI) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek a nitrogénatomon egy 7? védőcsoportot hordanak. Ezt követően történik a nitrilcsoport redukálása és adott esetben a Z3 védőcsoport lehasítása. A (VII) általános képletnek megfelelő vegytiletek szintén újak. Abban az esetben, ha X = O, akkor ezeket a vegyületeket úgy kapjuk, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű szulfonsawal reagál tatunk. Azokat a (XVII) képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 2, többféle módon állíthatjuk elő: Valamely (XIV) képletű hidroxi-nitrosztirolt klór-malonsav-észterrel kondenzálunk egy egyenértéknyi alkáli jelenlétében, amelynek eredményeként (XVIII) általános képletű vegyület keletkezik, amely hidrogénezés útján a (XVII) képletű vegyület diészterévé alakítható. Két egyenértéknyi alkáli jelenlétében a (XIX) képletű O-szubsztituált nitrosztirol keletkezik, amely természetesen úgy is előállítható, hogy a hidroxi-benzaldehidet klór-malonsavdiészterekkel reagáltatjuk (XX) képletű vegyületté és ezt követően nitromctánnal történik a kondenzálás. A (XIX) általános képletű nitrosztirolt ezután hidráljuk és redukáljuk. Korlátozások nélkül az n szám tekintetében a (XVII) általános képletű vegyIlletek számára kiindulási anyagként valamely (XXI) általános képletű N-védett aminoalkil-fenol szolgálhat. Ezt a vegyületet halogén-malonésztérrel kondenzáljuk és ezt követően a védőcsoporttól megszabadítjuk. Előnyös védett Z'Z2!'}- aminocsoportokként itt a benziloxi-karbonilamino-, a benzilamino-, a dibenzilamino- és az acetilaminocsoportokat nevezzük meg. Azoknál a vegyieteknél, amelyekben A = vegyértékkötés, a b, eljárás szerint a megfelelő nitrilekből indulunk ld és ezeket nitrogénhidrogénsawal reagáltatjuk és így tetrazollá alakítjuk. Abban az esetben, ha X = vegyértékkötés, A = ^.CO csoport és B = J2: NH csoport, akkor az irodalomból ismert, megfelelő fenil-alkil-karbonsavakból indulunk ki, amelyeket 5-aminotetrazollal kondenzálunk. Abban az esetben, ha A = vegyértékkötés és B = NH, akkor a (XXII) általános képletű, megfelelő N-ciano-aralkilaminokat, e képletben n, m és X jelentése az előzőekben megadott és Z védőcsoportot képvisel, nitrogénhidrogénsawal történő reakcióban megfelelő aminotetrazd-származékokká alakítjuk. Az N-cianaminovegyületet a megfelelő am innak BrCN-nel való reagáltatása útján kapjuk. A (II) általános képletű vegyül eteknek (ül) általános képletű vegyietekkel való reakcióját célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, így diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban, adott esetben savmegkötő szer, így nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, mimellétt a két utóbbi egyidejieg oldószerként is szolgálhat, valamely a savat aktiváló vagy vízelvonó szer, így tionilklorid, illetve foszforpentaklorid, felhasználása mellett vitelezzük ki. A reakcióhoz előnyösen a (II) általános képletű vegyiét valamely reakcióképes származékát, így anhidridjét vagy halogenidjét használjuk. A reakciót előnyösen 0 *C és 100 *C közötti hőmérsékleten, példái szobahőmérséklet és 50 *C között, hajtjuk végre. A mtrogénhidrogénsav sói, amelyeket a találmány szerinti b, eljárásnál a (TV) általános képletű nitrilekkel való reakcióban használunk fel, példái alkálifémsók, így lítiumazid, nátriumazid, valamint káliumazid, alkáliföldfémsók, így magnéziumazid, kiciumazid és stronciumazid, vagy más fémsók, így alumíniumazid, ónazid, cinkazid és titánazid, szerves bázisokkal alkotott sók, így ammóniumazid és anilinazid, vagy más sók lehetnie. Egyes esetekben célszerűen nem a tiszta azidokal alkalmazzuk, hanem elegyekben, példái ammónium-kloriddal vagy ikil-ammónium-kloriddi, elegyítve, de felhasználhatjuk ezeket a sókat Lewis-savakkal, így alumínium-kloriddi, ón-kloriddal, cink-kloriddal vagy ti tán-tetrakloriddal kombinációban és így reagáltatjuk azokat Ebben az esetben a mtrogénhidrogénsav alkálisói ammónium kloriddal, alkil-ammónium-kloriddal vagy Lewis-savval reagáltuk a megfelelő sóvá, így ammóniumaziddá, alkil-ammóniumaziddá, alumíniumaziddá, ónaziddá, cinkaziddá vagy titánaziddá, amely a (TV) általános képlei nitrillel reagál. Az alkálifémazidoknak ammónium-kloriddal, alkilammónium-kloriddi vagy Lewis-savakki való kombinációja különösen jó kihazaliokat biztosít A nitrogénhidrogénsavat vagy sóit, valamint a Lewis savat vagy az ammónium-kloridot, illetve az alkil-ammónium-kkridot amelyeket az alkáliazidokki kombinációban használunk, 1-10-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk a (TV) általános képletű mailekre vonatkoztatva. A reakciót célszerűen szövés oldószerekben, példái szénhidrogénekben, így példái benzolban, toluolban és petroléterben, éterekben, így példái tetrahidrofuránban, dioxánban és dietil-éterben, vagy protonmentes poláros oldószerekben, így példái dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy 1 -metil-2-pirrolidonban hajtjuk végre. A reakciókörülményeket, így a hőmérsékletet, nyomást és a reakcióidőt semmiféle különös korlátozás nem terheli, szokásosan azonban a reakciót szobahőmérséklet és 180 ‘C közötti hőmérsékleten, normálnyomás és 160 bar közötti nyomáson, valamint 30 perc és 48 óra közötti reakcióidőben hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a mtrogénhidrogénsav sóját alkalmazzuk, akkor a tennék a tetrazolilcsoport hidrogénatomjának a savassága miatt megfelelő sóként csapódik ki és mint ilyet különíthetjük el. Valamely ásványi savval, így sósavvi vagy kénsavval vió kezeléssel olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyietet kaptáik, amely szabad tetrazdilcsoporttal rendelkezik. A termékeket önmagában ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, például frakckínálással a tetrazoli le söpört hidrogénatomja disszociációjának megfelelően, kromatográfiásan vagy átkristályosítással. Az előnyös módszer a c, eljárásra, azaz a (VI) képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
