203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 203 078 B 18 (11) lépés A (12) általános képiéül karbonsavat egy izocianát köztiterméken keresztül (13) általános képletű metánná alakítjuk. A reakciót a (4) lépés eljárását követve hajthatjuk végre. (12) lépés A (13) általános képletű vegyületet egy primer aminná hidrolizáljuk, amelyet egy helyettesített szulfonsavhalogeniddel reagáltatunk bázikus katalizátor jelenlétében, így (14) általános képletű szulfonamid-származékot kapunk. A reakciót a (6) lépés eljárását követve hajthatjuk végre. (13) lépés (e, eljárás) A (14) a (2R*-t) általános képletű észtert aldehiddé redukáljuk, amelyet továbbreagáltatunk egy ilid-vegyülettel kettős kötés kialakítására. A reakciót az (S) lépés eljárást követve hajthatjuk végre. Az eljárásban az [Ia-a(2R'-t)] általános képletű szulfonamid-származékok transz-alakját állítjuk elő. (14) lépés A [Ia-a(2R'-t)] általános képletű karbonsavésztert [Ia-b(2R’-t)] általános képletű szabad karbonsavvá hidrolizáljuk, amelyet egy megfelelő bázissal továbbalakíthatunk [ía-c(2R'-t)] általános képletű karbonsav sóvá. Ebben az eljárásban a szabad transz-karbonsavakat és sóikat állítjuk elő. A reakciót a (7) lépés eljárását követve hajtjuk végre. (1-6) reakcióvázlat (1) lépés Az(l) általános képletű amint egy helyettesített szulfonsav-halogeniddel reagál tatjuk bázis jelenlétében, így (2) általános képletű szulfonamid-származékot kapunk. Ez a reakció néhányszor 10 perc alatt zajlik le oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-metánban, vagy éterben például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, például benzolban, bázikus vegyidet, úgymint piridin, trietil-amin, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten, olyan szulfonsav-halogenid alkalmazásával, amely tartalmazza a kívánt helyettesítőt, úgymint metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzolszulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonil- vagy (dimetil-amino)-benzolszulfonil-klorid alkalmazásával. (2) lépés A (2) általános képletű karbonsavat (3) általános képletű alkohollá redukáljtdt. Ezt a lépést redukálószer, például diborán vagy egy fém-hidrid, úgymint nátrium-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid alkalmazásával végezzük, oldószerként alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, étert, úgymint etil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy aromás oldószert, úgymint benzolt alkalmazva hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő ideig. (3) lépés A (3) általános képletű alkoholt (4) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az oxidációs kromátokkal, úgymint Jones-reagenssel, Collins-reagenssel, piridinium-klór-kromáttal, piridinium-dikromáttal hajthatjuk végre oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-metánban, vagy éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy acetonban vagy benzolban hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt. (4) lépés A (4) általános képletű vegyület 2-oldalláncának szénatomszámát megnöveljük, így (5) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót a Wittig-reakciónál szokásos módon hajtjuk végre. Foszfóniumsóként például metoxi-metil-trifenil-foszfónium-kloridot vagy metoxi-metil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazhatunk. Bázisként nátrium-hidridet, n-butil-lítiumot, nátriumvagy kálium-(metil-szulfínil-karbanion)-t használhatunk. A reakciót oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (5) lépés (g, eljárás) Az (5) a (2R*-c) általános képletű enolétert savval hidrolizáljuk, így hemiacetált kapunk, amely ekvivalens az aldehiddel, és amelyet egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, így a találmány szerinti vegyületeket kapjuk. A savas bontási reakcióban savként alkalmazhatunk például hangyasavat, ecetsavat, sósavat, kénsavat vagy perklórsaval. Oldószerként használhatunk vizes alkoholt, például metanolt vagy etanolt, étert, például etil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy acetonitrilt, dioxánt vagy vizet. Az aldehid reagáltatását az ilid-vegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a Wittig-reakció szokásos módszerével hajtjuk végre. A reakcióban használt foszfóniumsót trifenil-foszfinból készítjük bázis jelenlétében egy olyan halogén-alkánsavval vagy -alkénsavval reagál tatva, amely m-helyzetű karboxilcsoportot tartalmaz. Az eljáráshoz alkalmazott 4-5 szénatomos halogén-alkánsav vagy -alkénsav lehet például 4-brómbutánsav, 4-bróm-2-buténsav, 4-bróm-3-buténsav, 5- -bróm-pentánsav, 5-bróm-2-penténsav, 5-bróm-3-penténsav, 5-bróm-4-penténsav, 6-bióm-hexánsav, 6-bróm-2-hexénsav, 6-bróm-3-hexénsav, 6-bróm-4-hexénsav, 6-bróm-5-hexénsav. A bázis lehet például nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-(metil-szulfmil-karbanion), n-butil-lítium, kálium-t-butoxid vagy lítium-diizopropil-amin. Areakciót oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy n-hexánban, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhány óra alatt. Ha Rí jelentése hidrogénatom, a vegyületet szükség szerint észterezhetjük. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével hajthatjuk végre: a karbonsavat egy alkohollal, úgymint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, butanollal vagy pentanollal reagáltatva, szükség szerint katalizátor, úgymint száraz hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében; a karbonsavat savkloriddá alakítva, amelyet egy fent említett alkohollal reagáltatunk, bázis, úgymint fémmagné5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
