203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 203 078 B 34 -metánban vagy aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban. A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő idő alatt. (4) lépés A hidroxilcsoportot védő csoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk. A reakciót végezhetjük a hidrolízis szokásos módszerével, katalizátorként például ecetsavat, sósavat, kénsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazva, oldószerben, úgymint vizes alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy vizes éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban. (5) lépés Az (5) képlett! alkoholt aldehiddé oxidáljuk. A reakciót végrehajthatjuk dimetil-szulfoxid alkalmazásával trifluor-ecetsawal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal kombinálva, vagy oxidálószerként egy kromátot, például Jones-reagenst, Collins-reagenst, piridiniumklór-kromátot vagy piridinium-dikromátot alkalmazva. Oldószerként használhatunk klórozott szénhidrogént, úgymint kloroformot vagy diklór-metánt. Az aldehid könnyen ciklizálódik, így 6 képletű hcmiacetált képez. (6) lépés A (6) képletű hemiacetált egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk, így a találmány szerinti [IIh(2S‘-c)] általános képletű kiindulási anyagokat kapjuk. Ezt a lépést a Wittig-reakcióknak megfelelően, az (1-7) reakcióvázlat (7) lépésében leírt módon végezhetjük. (7) lépés (p, eljárás) A találmány szerinti [(IIh(2S‘-c)] általános képletű kiindulási anyagot az (1-7) reakcióvázlat (8) lépésében leírt módon reagáltatjuk, így találmány szerinti vegyületeket kapunk; az [lh(2S'-c)] általános képletű 2S*-transz-szulfonamid-származékok [Ih-a(2S*-c)J általános képletű karbonsavészterét, az [Ih-b(2S"-c)] általános képletű szabad karbonsavat, illetve az [IH-c(2S'-c)] általános képletű karbonsav sót állíthatjuk így elő. (IV-3) reakcióvázlat (1) lépés Az [l'(2S’)} képletű vegyületet [l’(2R’)] képletű vegyületté izomerizáljuk. A reakciót oldószerben, úgymint alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, például toluolban vagy xilolban, vagy dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban hajthatjuk végre, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, néhány órától néhányszor 10 óráig terjedő idő alatt Szükség szerint adagolhatjuk egy bázikus anyag, úgymint diaza-biciklononén, diaza-bicikloundecén, pirrolidin-acetát, piperidin-acetát, nátrium-metoxid, kálium-t-butoxid, lítium-diizopropil-amid vagy trietil-amin katalitikus mennyiségét (2) lépés Az [I'(2R')] képletű ketont az [l(2R’-t)] képletű alkohollá redukáljuk. Redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidridet, úgymint lítium-alumínium-hidridet lítium-trimetoxi-alumínium-hidridet, lítium-tri(t-butoxi)-alumínium-hidridet h'tium-bór-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet Oldószerként használhatunk száraz alkoholt, például metanolt vagy etanolt vagy száraz éteres oldószert, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt A reakciót végrehajthatjuk hűtés vagy melegítés közben, néhány óra alatt. Az ebben a lépésben előállított [l(2R,-t)J képletű alkoholt a (IV-2) reakcióvázlat (1)—<7) lépései szerint reagáltatjuk - u, eljárás -, így találmány szerinti vegyületeket kapunk; a 2R-cisz-szulfonamid-származékok [Ih-a(2R'-c)J általános képletű karbonsavészterét, az [Ih-b(2R’-c)] általános képletű szabad karbonsavat, illetve az [Ih-c(2R‘-c)] általános képletű karbonsav sót állítjuk elő. (3) lépés (c, eljárás) Az [l(2R‘-t)J képletű vegyület hidroxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, amelynek konfigurációja megegyezik a hidroxilcsoportéval. Először is Misunobu körülmények között - azaz azodikarbonsav-etilészter és trifenil-foszfin jelenlétében - az [l(2R’-t)J képletű vegyületet egy nukleofil reagenssel kezeljük, így az azidképzési reakció köztitermékét kapjuk. Nukleofil reagensként alkalmazhatunk például metil-bromidot, metil-jodidot, p-toluolszulfonsav-meülésztert, benzolszulfonsav-metilésztert, metánszulfonsav-metilésztert, p-toluolszulfonsav-cinksót, bcnzolszulfonsav-cinksót, metánszulfonsav-cinksót, p-toluolszulfonsav-lítiumsót, benzolszulfonsav-h'tiumsót, metánszulfonsav-lítiumsóL Oldószerként használhatunk éteres oldószert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy benzolt. A reakciót végezhetjük hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhány óra hosszat. A reakcióban az /7(2/?*-t)/ képletű vegyületet átalakítjuk invertált konfigurációjú, megfelelő szulfonátjává, illetve halogenidjévé. r, eljárás Az intermediert nátrium-aziddal reagáltatjuk, így [2(2R‘-t)J képletű azidot kapunk; a reakciót oldószerben, úgymint hexametil-foszforamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy difenil-éterben végezzük melegítés közben, néhányszor 10 perctől néhány óráig. Az ebben a lépésben előállított [2(2R'-t)j képletű azidot a (IV-2) reakcióvázlat (2)—(7) lépései szerint reagáltatva találmány szerinti vegyületeket kapunk; a 2R-transz-szulfonamid-származékok [Ih-a(2R’-t)j általános képletű karbonsavésztercit, az [Ih-b(2Rm-t)] általános képletű szabad karbonsavakat, illetve az [Ih-c(2R'-t)] általános képletű karbonsav sókat állíthatjuk így elő. Areakcióvázlatokban Rí, R2, R3 és X jelentése a fenti. R4 jelentése diizopropil-metil-, izobutil-, t-butil-, ciklopentil-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-meül-csoport. R5 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, így például metoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, benzil-, trifenil-metil-, trimetil-szilil-csoport. R« jelentése alkanoilvagy aroilcsoport, úgymint formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, benzoil- vagy fenil-acetil-csoport. R7 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, úgymint metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, butil- vagy t-butil-csoport, vagy benzilcsoport. Ú jelentése lehasadó csoport, úgymint halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy szulfonátcsoport, például metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-csoporL Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, THP jelentése tetrahidro-2-piranil-csoport Prot-N jelentése szokásosan használt aminocsoportot védő csoport, úgymint trifluor-acetil-, benzil-oxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil- vagy trifenil-metil-csoporL Prot-C jelen5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
