203076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxámsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203076B végezzük. A katalitikus hidrogénezés különösen előnyös akkor, ha sztereospecifikus reakciót kívánunk végezni, így például a kívánt (E) formát akarjuk előállítani. A megfelelő alkin-vegyületet a (VI1D általános képletű vegyületből a képletben V, W, k és k jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű vegvülettel végzett reakcióval nyerjük. A (IX) általános képletű vegyületben Ar és Ar’ jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, így például bróm- vagy jódatom. A reakciót előnyösen bisz-trifenil-foszfónium-palládium-diklorid és alkalmas bázis, így például trietü-amin jelenlétében végezzük, majd a reakció után réz(I)-jodiddal való kezelést végzünk. A (VTII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben V, W és R3 jelentése a fenti - egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Rz jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, így például klóratom - reagáltatunk előnyösen alkalmas bázis, így például piridin jelenlétében. A (X) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben Vés W jelentése a fenti - egy (XIII) általá nos képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport előnyösen - OR3 általános képletű csoport - reagáltatunk. A (IX), (XI) és (XIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Más módszer szerint a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV^általános képletű vegyületet - a képletben V, W, Rz és R3 jelentése a fenti - egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben Ar, Ar’ jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, előnyösen brómatom - reagáltatunk általában emelt hőmérsékleten Pd(OAc)2, tri-o-tolil-foszfin és alkalmas bázis jelenlétében. Bázisként például trietil-amint alkalmazunk. A (XIV) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkin-vegyületből részleges redukcióval állíthatjuk elő. A redukciót például Lindlar katalizátor jelenlétében végezzük kvantitatív hidrogénezéssel. A megfelelő alkin-vegyületek, valamint a (XV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeit, a racém vegyület rezolválásával nyerjük, amelyet például királis kromatografáló oszlopon végzünk vagy pedig az elválasztást végezhetjük úgy is, hogy előállítjuk a megfelelő diasztereomereket, majd ezeket választjuk el. Az enantiomereket előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő királis kiindulási anyagokat alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást közelebből a következő nem-korlátozó példákkal illusztráljuk. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: AIBN Azo-izobutironitril -BOC terc-butoxi-karbonil DCC 1,3-diciklohexil-karbodiimid DEAD dietil-azodikarboxilát DMAP 4-dimetü-amino-piridin NMS N-bróm-szukcinimid TDA-1 trisz(3,6-dioxaheptil)amin (mindegyik az Aldrich Chemical Company Ltd. 9 gyártmánya) 1. példa (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenü)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav a) (E)-1 -(3-fenoxi-fenil)-but-1 -én-3-on 40 g 3 fenoxi-benzaldehidet feloldunk 200 ml acetonban, hozzáadunk 12 ml 6,7 t%-os vizes nátrium-hidroxidot, fél órán át keverjük, majd 2 mól-os sósav-oldatba öntjük és éter/petroléter (1:1) elegygyel extraháljuk, az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és desztilláljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml toluolban oldjuk, hozzáadunk 1 g ptoluolszulfonsavat és gőzfürdőn egy órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és ledesztilláljuk. Ily módon a kívánt terméket nyer jük, mennyisége 39 g. b) (E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3-on oxim 10 g a) pont szerint nyert terméket elkeverünk 10 g hidroxil-amin-hidrokloriddal és 50 ml metanolban feloldjuk, majd hozzáadunk 15 ml piridint és 1 órán át keverjük. A keveréket ezután desztilláljuk, a maradékot éterben oldjuk, 2n sósavval, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Desztillálás után 10,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk. c) (E)-N-/l-metil-3-(fenoxi-fenü)-prop-2-en-lil/-acetohidroxámsav 7 g b) pont szerinti terméket 50 ml jégecetban oldunk, hozzáadunk 2 g nátrium-ciano-bórhidridet és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután további 0,75 g nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. Ezután 10 ml ecetsavanhidridet adagolunk hozzá, háromnegyed órán át még keverjük, majd desztilláljuk és a visszamaradó anyagot éterben oldjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogénkarbonáttal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris azN,N-diacetil-származékot nyerjük. Ezt 60 ml metanolban feloldjuk, 3 g kálium-karbonátot adagolunk hozzá és fél órán át keverjük, majd vizet és ezt követően 10 ml 40 tf%-os vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá. A reakciókeverőket éterrel mossuk, 2 mólos sósavba öntjük és éterrel extraháljuk. A extraktumot telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és a visszamaradó anyagot éter/petroléter (1:1) elegyből átkristályosítjuk, amikoris 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op 91 -91 °C. d) (± )-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2- enil-acetoh idroxám sav r ezo! vál ása Az elválasztáshoz Chiracei Type OB töltetű királis HPLC oszlopot (Daicel Chemical Industries Ltd) alkalmazunk, amely 254 nm UV detektorral van felszerelve. Mobil fázisként metanol/víz/ecetsav 65:35:0,1 arányú elegyét alkalmaztuk, amely 0,5 mmól koncentrációban oxálsavat is tartalmazott. A 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
