203046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporint tartalmazó szemészeti gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203046B nált gyógyszerkészítmény, mely 2% ciklosporin At- és 98% ricinusolajat tartalmazott. (A „B” vizsgált készítmény pipettákba történő töltésének megkönnyítése érdekében a készítményt először 30 °C hőmérsékletre melegítettük, majd szobahőmérsékleten kihűlni hagytuk a felhasználást megelőzően.) Eredmények A mellékelt 1-7. ábrák grafikonok segítségével mutatják be a radioaktivitás koncentrációinak az idő függvényében történő változását, valamennyi, a szemből származó vizsgált szövet esetében. Az időt valamennyi grafikonon a vízszintes tengelyen, az abszcisszán tüntettük fel órákban, a 96 órás időpontig; a koncentrációt pedig a függőleges tengelyen, az ordinátán ábrázoltuk, a szövetek egy grammjára számolt ciklosporin A mennyiségét mg egyenértékben kifejezve. Valamennyi értéket 0,335 mg/szem ciklosporin A-ra standardizáltuk. Az „A” gyógyszerkészítménnyel nyert erdményeket a befeketített köröket összekötő grafikonnal ábrázoltuk. A „B” gyótgyszerkészítménnyel nyert eredményeket a befeketített négyzeteket összekötő grafikonnal ábrázoltuk. A „C” gyógyszerkészítménnyel nyert eredményeket a fordított, üres háromszögeket összekötő grafikonnal ábrázoltuk. Az 1. ábra a csarnokvízre bonatkozó eredményeket mutatja be. A 2. ábra a szaruhártyára vonatkozó eredményeket mutatja be. A 3. ábra a szivárványhártya/sugártest együttesére vonatkozó eredményeket mutatja be. A4, ábra szemlencsére vonatkozó eredményeket mutatja be. Az 5. ábra az üvegtestre vonatkozó eredményeket mutatja be. A 6. ábra az érhártyára/ideghártyára (retinára) vonatkozó eredményeket mutatja be. A 7. ábra az ínhártyára vonatkozó eredményeket mutatja be. Az 1-7. ábrák azt mutatják, hogy a Ciclosporin mindhárom készítményből kezdetben igen gyorsan szívódik fel, és jut el a szem elülső és hátulsó szöveteibe. A szaruhártya esetében azonban (2. ábra) — mely a szem többi szövete számára tárolóhelyként szolgál — a maximális koncentrációkat körülbelül 3-szor olyan gyorsan lehetett elérni az ,A” készítménnyel — körülbelül 2 óra alatt —, mint a „B”-vel (kb. 6 óra alatt). Továbbá, a szaruhártyában elért koncentrációk is sokkal magasabbak voltak az ,A” készítmény esetében, mint a „B”-nél. A „C” gyógyszerkészítmény esetében körülbelül 12 órára van szükség ahhoz, hogy a szaruhártyában kialakuljon a maximális koncentráció. Ezt követően meglepően nagymértékű kibocsátás történik a szem mélyebb szövetei felé, amint ezt a csarnokvízre vonatkozó eredmények (1. ábra) mu-9 tátják, amikor a 96 órás periódus alatt az AUC értéke (area under curve — görbe alatti terület) az, A” gyógyszerkészítmény esetében körülbelül kétszeres volt annak, amit a „B” készítménnyel és több, mint háromszorosa annak, amit a „C” gyógyszerkészítménnyel elértünk., (Az aktuális AUC (96 órás) értékek a következők: (mg/Eq/g, 0,335 mg/szem értékre standardizálva:, A” készítmény—636; „B” készítmény — 334; „C” készítmény — 188.) Ugyanez a típusú előnyös tulajdonság figyelhető meg az ,A” gyógyszerkészítménynél a szivárványhártya/sugártest (3. ábra) és a szemlencse (4. ábra) esetében is. Az ,A” gyógyszerkészítmény tehát jelentős mértékben és meglepő módon jobbnak bizonyult, mind a „B”, mindpedig a „C” készítménynél, a szem elülső területeibe történő kibocsátás tekintetében, pontosabban a szaruhártyából a csamokvíz/szivárványhártya/sugártest irányában. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények tehát különösen előnyösen alkalmazhatók a szem betegségeinek és kóros állapotainak a kezelésére, például a szaruhártya-átültetéssel kapcsolatos alkalmazás esetében, vagy pedig az uveitis és a keratoconjunctivitis sicca kezelése során. Ami a szem hátsó területeit ületi, míg az ,A” gyógyszerkészítmény előnye kevésbé kifejlesztett az üvegtest és az inhártya esetében (5. és 7. ábra), ugyanakkor lényegesen jobb az érhártya/ideghártya területein, a szemnek azon részein, melyek jellegzetesen érintettek — a szem hátsó területeit megtámadó — autoimmun betegségek esetében. Az „A” gyógyszerkészítmény tehát lényegesen magasabb maximális kibocsátással jellemezhető, és az érhártya/ideghártya felé történő teljes, elhúzódó kibocsátása is magasabb és jobb. íly módon tehát, a kapott AUC érték 896 órás) az érhártya/ideghártya esetében (mg Eq/g — 0,335 mg/szem értékre standardizálva) az , A” gyógyszerkészítmény esetében 527, a „B” és „C” készítmény esetében azonban csak 296, ületve 184. Az , A” gyógyszerkészítmény tehát a továbbiak során is jelentősen és meglepően jobbnak bizonyult mind a „B”, mind pedig a „C” készítménynél, a szem hátsó területei — köztük az érhártya/ideghártya — irányában, és íly módon különösen jelentősnek bizonyult a szem azon betegségeinek és kóros állapotainak a kezelésében, melyek a szem ezen területeit érintik, például az uveitis posterior, valamint más, az immunrendszert érintő, illetve gyulladásos jellegű retinopátiák esetében. Amint azt az 1 -7. ábrák alapján láthatjuk, a „C” összehasonlító gyógyszerkészítmény minden tekintetben sokkal rosszabbnak bizonyult az „A” és a „B” készítményekhez képest. Az alábbi táblázat a megállapított, ciklosporin A vérszintértékeket (szisztémás koncentrációkat) tartalmazza (ng egyenérték/g — 0,335 mg/szem értékre standardizálva). 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
