202884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 884 B 2 (2S,3aS,7aS)-1 -[N2-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, l-P'P-ífenetil-oxi-karboniO-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-kaibonsav, (2S,3aS,7aS)- l-[N2-(fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-fenetil-oxi-karbonil)-L-lizil-,y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2- -karbonsav, l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-nikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-mononátriumsó, (2S,3aS,7aS)-l-(N2-izonikotinoil-L-lizil-y-D-glutamil)-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-1 -[N2-(piridin-2-karbonil)-L-lizil-,y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-1 -[N2-(6-klór-nikotinoil)-L-lizil-,y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-metoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-kaibonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-metoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-{N2-[6-(n-propoxi)nikotinoil]-L-lizil-y-D-glutamil }-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(6-izopropoxi-nikotinoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, Az (1-2) általános képletű tripeptid-származékok közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében Rl2-W” jelentése 2-es vagy 4-es helyzetben hidroxilcsopprttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi- (2S,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport. Még előnyösebbek azok az (1-2) általános képletű vegyületek; amelyek képletében R12-W” jelentése 4- hidroxi-fenil-csoport és legelőnyösebbek a (2S,3aS,7aS)-l-[N2-(4-hidroxi-benzoil)-L-lizil-y-D-glutamil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav és a (2S,3aS,7aS)-l-[N2-nikotinoil-L-lizil-,y-D-glutamil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav. A találmány értelmében az (I) általános képletű tripeptid- származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, W, T és m jelentése a fent megadott és R5 jelentése hidrogénatom vagy amino- védőcsoport - vagy annak egy reakcióképes karboxil-szánnazékát egy (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott - vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rl és W jelentése a fent megadott - vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát egy (V) általános képlett! vegyülettel - a képletben R2, R3, R5, T és m jelentése a fent megadott vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy (c) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rl, R.2, R5, T, W és m jelentése a fent megadott -vagy annak egy reakcióképes karboxil-származékát vagy intramolekuláris anhidridjét egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a fent megadott - vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületben lévő védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. A fenti (a), (b) és (c) eljráások reakciói peptid-képzési reakciók, amelyeket a peptid-szintézisben szokásos módszerekkel [például Methoden der Organischen Chemie (szerk. Houben-Weyl), 15. kötet, n. rész (1974)] játszathatunk le. Abban az esetben, ha szabad karboxilcsoportot tartalmazó (II), (IV) és (VI) általános képletű vegyületeket reagáltatunk (ül), (V), illetve (VII) általános képletű aminokkal, a reakciót célszerűen kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid, I -etil-3 - [3 -(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidro gén-klorid, karbonil-diimidazol, difenil-foszforil-azid vagy dietil-ciano-foszfát jelenlétében játszatjuk le. Ha kondenzálószerként karbodiimidet használunk, a racemizáció gátlására például 1-hidroxi-benzotriazolt, N- hidroxi-szukcinimidet vagy N-hidroxi-5-norbomén- 2,3-dikarboximidet is adhatunk a reakcióelegyhez. Kondenzálószer használata helyett a (II), (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületeket reakcióképes karboxil-származékaik formájában is reagáltathatjuk a (HI), (V) illetve (VII) általános képletű aminokkal. A reakcióképes származékok például savhalogenidek, savazidok, vegyes savanhidridek, aktív észterek és aktív amidok lehetnek. Az (a), (b) és (c) eljárás szerinti reakciókat rend; szerint oldószerben, -40 és +40 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Az oldószer például tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, etil-acetát, aceton, metil-etil-keton, dimetil-formamid, acetonitril, etanol, metanol vagy víz lehet. A fenti oldószereket külön-külön, vagy egymással kombinálva is használhatjuk. Abban az esetben, ha a reakció melléktermékeként sav keletkezik, vagy a (III), (V) vagy (VII) általános képletű aminokat savaddíciós só formájában használjuk, vagy ha a (III), (V) vagy (VII) általános képletű aminok szabad karboxilcsoportot is tartalmaznak, a reakciót előnyösen egy bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifém-hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, így nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, vagy egy szerves bázist, például trietil-amint, N-metil-morfolint, diciklohexilamint, piridint vagy 4-(metil- amino)-piridint használhatunk. A fenti reakciókban védett aminocsoportot vagy védett karboxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket használhatunk, mint a peptid-szintézisekben általában. A peptid-kémia területén ismert bármely védőcsoport használható az amino- vagy karboxilcsoport védésére, de előnyösen a célnak megfelelőén választjuk meg azokat (lásd Methoden der Organischen Chemie fent idézett részét). Az R5 amino-védőcsoport például benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy 3-nitro-2-piridin-szulfenil-csoport lehet. A reakció le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
