202884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 884 B 2 A találmány tárgya eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, vagy a benzolgyűrűben adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, etilén-dioxi-csoporttal, aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, a naftalingyűrűben adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált naftil- vagy naftil-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, adott esetben oxocsoporttal helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált tetrahidropirrolilcsoport, morfolino-(l- 4 szénatomosjalkil-csoport, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5- vagy 6-tagú, 1 kénatomot tartalmazó aromás gyűrű, 5- vagy 6-tagú, 1 oxigénatomot tartalmazó aromás gyűrű, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált pirazinilcsoport, a heterociklusos gyűrűben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált piridil vagy piridil-(l-4 szénatomosjalkil-csoport vagy imidazol-vinil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol az (a-1) képletű molekularész jelentése benzol-, ciklopentán- vagy ciklohexángyűrű, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0 vagy 1, q értéke 1 vagy 2, X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy X és Y a hozzájuk kapcsolódó nitrogén- és szénatommal együtt 5- vagy 6-tagű, adott esetben 1 további kénatomot is tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, W jelentése egyes kötés, - O- vagy -NH-, T jelentése egyes kötés, -S—>0 vagy -S-, és m értéke 2 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként vérnyomáscsökkentő szerként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületként ismertették G.M. Ksander és munkatársai az 1-(L- lizil-gamma-D-glutamil)-indolin- 2(S)-karbonsavat és az 1- (N\N6-di(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-gamma-D-glutamil)-indolin-2(S)-karbonsa vat, amelyek az angiotenzint átalakító enzim (ACE) inhibitorai [Journal of Medicinal Chemistry, 28(11), 1606-1611 (1985)]. A fenti irodalmi helyen leírták azt is, hogy ezek a vegyületek in vitro gátolják az ACE-t. Vizsgálataink során azonban azt tapasztaltuk, hogy a fenti ismert vegyületek patkányokkal végzett in vivo kísérletekben nem mutatnak jelentős vérnyomáscsökkentő hatást orális adagolás esetén. Az (I) általános képletű tripeptid-származékok új vegyületek, amelyek szerkezetükben különböznek a fenti ismert vegyületektől, mégpedig abban, hogy a bázikus aminosavmaradék N2-helyzető aminocsoportja egy specifikus szubsztituenssel van monoszubsztituálva, és az N6-helyzetű aminocsoport szubsztituálatlan. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tripeptid-származékok és sóik ezenkívül meglepő módon nemcsak ACE-gátló aktivitást mutatnak, hanem az ismert vegyületektől eltérően orális adagolás esetén kiváló vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. Ennek következtében az (I) általános képletű vegyületek és sóik gyógyszerek, közelebbről vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagként használhatók. A leírásban „rövidszénláncú” csoport alatt legfeljebb 4 szénatomos, előnyösen legfeljebb 3 szénatomos csoportot értünk. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet. Az 1-10 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, izobutil-, n-hexil-, n-oktil- vagy n-decil-csoportot jelenthet. Rövidszénláncú alkilcsoportként előnyösek a metil- és etilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, terc-butoxi- és n-pentil- oxi-csoport lehet. 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport alatt ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot értünk. Az (5-7 szénatomos)cikloalkil-(rövidszénláncú)alkilcsoport például ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil- vagy cikloheptil-metil-csoport lehet. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, előnyösen klór- és fluoratomot. A fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport például benzil- és fenetil-csoport lehet. A benzolgyűrű a fenil- és fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoportban adott esetben 1-4, előnyösen 1-3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, amelyeket az alábbiak közül választhatunk: halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, metilén-dioxi-csoport, etilén-dioxi-csoport, aminocsoport, és hidroxilcsoport. A szubsztituált fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport például 4-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 4-metilfenil-, 2-metil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 2-fenil-6-hidroxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-4- hidroxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenil-, 4-fenilfenil-, 3,4-etilén-dioxi-fenil-, 3- amino-4-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2-hidroxi-fenil-, 4-klór-benzil-, 2- fluor-benzil-, 2-klór-benzil-, 4-metil-benzil-, 2-metilbenzil-, 4-metoxi-fenetil-, 4-fenil-benzil-, 3,4-metiléndioxi-benzil-, vagy 4-hidroxi-fenetil-csoport lehet. A naftil-(rövidszénláncú)alkil-csoport például anaftil-metil- vagy a-naftil-etil-csoport lehet, és a naf-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
