202882. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás antivirális hatású 6-dezoxi-guanin-származékok előállítására
1 HU 202 882 B 2 ciklizálunk, majd az Ra aminocsoporttól eltérő jelentése esetén azt aminocsoporttá alakítjuk, adott esetben az Rí’ csoportot Rí csoporttá, R2’ csoportot R2-vé és/vagy R3’ csoportot R3 csoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható sóvá vagy egy megadott származékká alakítjuk. A gyűrűzárást megfelelő cikllzáló kondenzálószer - például dietoxi-metil-acetát vagy trietil-ortoformiát - alkalmazásával, vagy fuzionálással végezhetjük. A fenti eljárások általánosan ismertek (Comprehensive Organic Chemistry, 499-504. oldal, 1979, 4. kötet, szerkesztő: D.H.R. Barton és W.D. Ollis). Ra jelentése többek között klóratom, aminocsoport vagy formil-amino-csoport lehet. Abban az esetben, ha Ra klóratomot jelent, azt ismert módon alakíthatjuk aminocsoporttá, például az A-242482 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, ahol az R4 helyén klóratomot tartalmazó vegyületeket alakítják R4 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületekké, vagy (CH3)3SiNH2 alkalmazásával, toluolban. Abban az esetben, ha Ra formil-amino-csoportot jelent, ismert módon aminocsoporttá alakítható, például vizes hidrazinnal etanolban kezelve, az elegy forráspontjának hőmérsékletén. Rb előnyösen formil-amino-csoportot jelent, de jelenthet ortoészter-amino-csoportot is például -NH-CH(OC2H5)2 csoportot. Az Ri’, R2’ és R3’ jelentésére megadott védett hidroxilcsoportok, a védett hidroxilcsoportokból a védőcsoportok eltávolítására alkalmas eljárások, és a védőcsoportok eltávolítására és sók, illetve származékok előállítására vonatkozó eljárások az A-242482 számú európai szabadalmi bejelentésből ismertek. A (II) általános képeltű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ül) általános képletű vegyületet - a képletben Ra és Rb jelentése a fent megadott - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Ri’, R2’ és R3’ jelentése a fent megadott - reagáltatunk. A fenti reakciót inert oldószerben - például 2-metoxi-etil-éterben -, magasabb, 100 °C körüli hőmérsékleten, savmegkötőszer - például diizoporpil-etilamin - jelenlétében játszatjuk le. A (III) általános képletű köztitermékek vagy ismertek, vagy analóg eljárásokkal előállíthatók. Például az Ra jelentésében klóratomot és Rb jelentésében aminocsoportot tartalmazó (ül) általános képletű vegyületet az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, az alábbi irodalmi helyeken ismertetett eljárások szerint: (1) Whittaker: J. Chem. Soc. 1565 (1951); (2) (a)Inove: Chem. Pharm. Bull. (Japan) 6, 343 (1958); (b)Inove: Chem. Pharm. Bull. (Japan) 6, 349 (1958). Azt a (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra jelentése aminocsoport és Rb jelentése is aminocsoport, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módon: (3) Johns: Am. Chem. J. 34, 554 (1905); (4) Tong, Lee és Goodman: J. A. C. S. 86, 5664 (1964). A (IV) általános képletű vegyületeket az A-242482 számú európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A (II) általános képletű köztitermákek újak, és előállításukat a leírásban ismertetjük. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható, amelyek az A- 242482 számú európai szabadalmi leírás 7., 9., 10., 12., 13., 16-19., 22-24., 29. és 30. példájának célvegyületei. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 2-amino-9-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-prop-1-oxi]-purinná vagy annak származékaivá alakíthatók, az A- 242482 számú európai szabadalmi leírás 16-19. példáiban ismertetett módon. 1. példa 2-Amino-9-(2 (2-dimetil-l ,3-dwxan-5-il-metoxi)-purin előállítása [(hl) képletű vegyidet] (a) 2,4-Diklór-5-formamido-pirimidin előállítása 2,34 g (14,4 mmól) 5-amino-2,4-diklór-pirimídin és 30 ml hangyasav elegyéhez 12 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 20 °C-on 4 órán keresztül keverjük, szárazra pároljuk, és toluollal újra bepároljuk. A-kristályos terméket - amely vékonyréteg- kromatográfiás meghatározás szerint homogén (futtatás: kloroform és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével) - további’tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. --2,74 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk! IR-spektrum vmax (KBr): 3445, 3350, 3240, 1635, 1570, 1515, 1415 cm'1; 1 H-NMR-spektrum [(CD3)2SO] 5H: 8.45 (1H, s, H.2), 9,40 (1H, s, CH), 10,40 (1H, széles s, NH). (b) 2-Klór-4-(2,2 -dimetil-1,3-dioxán -5-il-metoxi-amino)-5-formamido-pirimidin előállítása 2,5 g (13,0 mmól) 2,4-diklór-5-formamido-pirimidin, 13,6 mmól 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il-metoxiamin, 4,5 ml (25,8 mmól) diizoporpil-etil-amin és 50 ml 2-metoxi-etil-éter elegyét 100 °C-on 4,5 órán keresztül melegítjük. A szuszpenziót lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3.45 (84%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDCI3) 8H: 1.45 (6H, s, 2*CH3), 2,05 (1H, m, CH), 3,80 (6H, m, 3*CH2), 8,3 (1H, széles s, NH), 8,45 (1H, s, H-6). (c) 2-Klór-9-(2,2-dimetil-l ,3-dioxan-5-il-metoxi)-purin előállítása 3.45 g (10,9 mmól) 2-klór-4-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il-metoxi-amino)-5-formamido-pirimidint 100 ml dietoxi-metil-acetátban 120 "C-on 2 órán keresz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
