202880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás amino-alkán-difoszfonsavak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 880 B 2 aril-csoportok és az alfa,alfa,alfa-tri-aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok hidrogenolízissel, a tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoportok és az alfa,alfa,alfa-tri- aril(rövidszénláncú)-alkil-csoportok hidrolízissel könnyen eltávolílhatók. Az Ro-alfa-aril illetve alfa,alfa,alfa-trikozil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok hidrogenolitikus hasítását főként hidrogénező katalizátor, például nikkel- vagy nemesfém-, például palládium-szén katalizátor jelenlétében, előnyösen egy rövidszénláncú alkanolban, normál nyomás- és hőmérsékleti körülmények között, például körülbelül 20-30 °C-on és körülbelül 0,95 bar és körülbelül 1,3 bar közötti nyomásértéknél, hidrogénnel reagáltam végezzük. Az a) eljárásváltozatnál a foszfonocsoporttá átalakítandó, funkcionálisan kialakított foszfonocsoportok például észteralakban, főként -P(-0)(0R)2, (Ha) képien! diészteralakban fodúinak elő, ahol OR éterezett hidroxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, például 2-7 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomosj-alkoxi-csoport, például acetil- vagy pivaloiloxi-metoxi-csoport, vagy egy, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált feniloxi- vagy alfa-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport vagy szililoxicsoport, például tri-(rövidszénláncú)-alkil-szililoxicsoport. A funkcionálisan kialakított foszfonocsoport szabad foszfonocsoporttá történő átalakítását a szokásos módon, például hidrolízissel, például ásványi sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, körülbelül 80 'C és körülbelül 110 °C közötti hőmérsékleten, például forrponton hidrolizálva végezzük. Az átalakítás történhet egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-halogén- szilánnal, például trimetil-klór-szilánnal vagy főként trimetil- jód szilánnal vagy trimetil-bróm-szilánnal, előnyösen metilénkloridban, körülbelül 0 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva, majd vízzel kezelve. Az alfa-fenil-(rövidszénláncú)-alkilészterek továbbá hidrogenolízissel, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, például nikkel- vagy nemesfém-, például palládium-szén katalizátor jelenlétében, előnyösen egy rövidszénláncú alkanolban, normál nyomás- és hőmérsékleti körülmények között reagáltatva alakíthatók át (I) általános képien! vegyületekké. A (II) általános képlett! kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ilb) általános képletű vegyületet vagy előnyösen ennek anhidridjét vagy savkloridját megfelelő P(OR)3 (He) képletű foszforossav-trilészterrel például körülbelül 0-60 °C-on (Ild) általános képletű vegyületté alakítjuk és ezt egy HP(-0)(OR)2 (De) képletű illetve P(OH)(OR)2 (Ili) képletű foszforossav-diészterrel egy di-(rövidszénláncú)-alkil-amin, például dietil-amin vagy alkálifém(rövidszénláncú)-alkanolát, például nátrium-metilát jelenlétében, a megfelelő (Hg) képletű vegyületté reagáltatjuk tovább. A (Ilb) általános képletű vegyületeket, amennyiben nem ismertek, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (Ilh) képletű vegyületet, ahol Ro egy R2 csoportot vagy egy amino- védőcsoportot jelent, (Ili) képletű vegyülettel - ahol Y halogénatom, például brómatom - vagy olyan (Ilb) általános képletű vegyület előállítása céljából, ahol alk 1,2- rövidszénláncú alkiléncsoportot, például etiléncsoportot jelent, egy (Ilj)* képletű vegyülettel - ahol alko rövidszénláncú alk-l-enil-csoport - reagáltatunk, a keletkezett észtert savvá hidrolizájuk, ezt például foszforpentakloriddal anhidriddé alakítjuk, illetve klórozzuk és kívánt esetben az amino-védőcsoportot - amennyiben előfordul- lehasítjuk. Az (V) általános képletű vegyületek foszforossavval és foszfortrikloriddal a b) eljárásváltozat szerint történő reakcióját a szokásos módon végezzük, így a foszforossav komponenst előnyösen feleslegben alkalmazott foszfortriklorid és víztartalmú foszforsav, például a kereskedelemben szokásos körülbelül 75-95%os, előnyösen körülbelül 85%-os foszforsav reakciójával in situ képezzük. A reakció során előnyösen melegítés közben, például körülbelül 70 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetraklóretánban, triklóretánban, klórbenzolban, klórtoluolban vagy paraffinolajban dolgozunk. A feldolgozás hidrolízissel történik. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat, amennyiben nem ismertek, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (Ilh) általános képletű vegyületet- ahol Ro egy R2 csoportot vagy egy amino-védőcsoportot jelent - (Ili) általános képletű vegyülettel - ahol Y halogénatom, például brómatom - vagy olyan (V) általános képletű vegyületek előállítása céljából, melyekben alk 1,2-rövidszénláncú alkiléncsoportot, például etiléncsoportot jelent, (M) általános képletű vegyülettel - ahol alko egy rövidszénláncú alk-l-enilcsoportot jelent - reagáltatunk, az amino-védőcsoportot - amennyiben előfordul - lehasítjuk és kívánt esetben a keletkezett primer terméket savvá hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás vagy más ismert eljárás során nyert (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk át más (I) általános képletű vegyületekké. így például az olyan keletkezett (I) általános képletű vegyületekben, melyekben R2 hidrogénatomot jelent, ezt rövidszénláncú alkanollal, redukáló körülmények között végzett reakcióval, például formaldehiddel és hangyasavval reagáltatva, vagy másodsorban egy rövidszénláncú alkanol illetve rövidszénláncú alkenol reakcióképes észterével, szokásos módon előnyösen bázikus kondenzálószer például alkálifém-(rövidszénláncú)-alkanolát jelenlétében reagáltatva R2 1-4 szénatomos alkil-illetve 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal helyettesítjük. Továbbá az Rí és/vagy R2 csoportokban jelenlevő nem aromás kettős kötéseket a szokásos módon hidrogenolízissel, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, például nikkel- vagy nemesfém-, például palládium-szén katalizátor jelenlétében, előnyösen egy rövidszénláncú alkanolban, normál nyomás és hőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
