202871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rifamicin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 871 B 2 Példa R Rí 4. terc-butil pivaloil 5. metil 2,2-dimetil-butiril 6. metil 2-etil-2-metil-butiril 7. metil 2,2-dietil-butiril 8. metil 2,2-dimetil-valeril 9. metil 2-etil-2-metil-valeril 10. terc-butil 2,2-dietil-butiril 11. példa Az 1. példa szerint kapott származék 2,0 g-jának 50 ml etanollal készült oldatát 22 °C-on környezeti nyomáson 0,2 g, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 16 óra eltelte és 76 ml hidrogén felvétele után a katalizátort celiten való szűréssel eltávolítjuk, és a szűfletet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon két alkalommal kromatografálva tisztítjuk, metilén-klorid és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. Egy halvány, gyorsan mozgó sáv formájában jelentkezői, kismennyiségű vörösszínű anyag eltávolítása után az erűs sötétvörös sáv formájában megjelenői főiterméket tisztán eluáljuk. A kapott anyag az 1. példa szerinti vegyület 16,17,18,19-tetrahidro-származéka (-A1-A2- és -A3-A4- mindegyike etiléncsoport) (1,50 g; 75%). Tömegspektrum (FAB+,-): M-1085 (C61H87N3O14) ^-NMR-spektrum (360 MHz, MeOD, ppm, TMS): csak a két megmaradó olefin-proton (H-28,29) jelentkezik 6,27-nél (d, 1H) és 5,3-nél (m, a H-25-tel együtt). A CH3-30 0,7-nél, m formájában látható. uV-spektrum (EtOH, Xmax/emax): 261/35680, 327/13320, 415/5760, 498/6600. 12. példa 0,25 g hatóanyagot, például az 1. példa szerinti vegyületet tartalmazó kapszulákat a következőképpen állítjuk elő: Összetétel 1000 kapszulára: hatóanyag 250,0 g kukoricakeményítő 50,0 g poli(vinil-pirrolidon) 15,0 g magnézium-sztearát 5,0 g etanol q.s. A hatóanyagot és a kukoricakeményítői összekeverjük és a poli(vinil-pirrolidon) 50 g etanollal készült oldatával megnedvesítjük. A nedves masszát 3 mm száltávolságú szitán átnyomjuk, majd 45 *C-on szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm száltávolságú szitán átengedjük és 5 g magnézium-sztearáttal keverjük. A keveréket 0,320 g-os részletekben 0 méretű szárazon töltendő kapszulákba adagoljuk. 13. példa 250 mg hatóanyagot, például az 1. példa szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat a következőképpen állítjuk elő: Összetétel 1 tablettára: hatóanyag 250 mg mikrokristályos cellulóz 80 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 10 mg magnézium-sztearát 3 mg talkum 7 mg 350 mg A hatóanyagot és a segédanyagokat homogénen elkeverjük, majd tablettává préseljük. Filmbevonatú drazsék készítéséhez a tabletták mindegyikét 1 mg vizes lakkal vonjuk be. Nátrium-karboxi-metil-keményítő helyett nátriumkarboxi-metil-cellulózt is használhatunk. 14. példa 100 mg hatóanyagot, például az 1. példa szerinti vegyületet tartalmazó szárazon töltött kapszulákat a következőképpen állítunk elő: Összetétel 1000 kapszulára: hatóanyag 100,00 g laktóz 50,00 g etil-cellulóz 1,50 g sztearinsav 1,50 g 153,00 g A hatóanyagot laktózzal összekeveijük és a kapott» keveréket az etil-cellulóz (tömege tízszeresének meg»: felelő mennyiségű) metilén-kloriddal készült oldatával nedvesítjük, 3-5 mm száltávolságú szitán átnyomjuk és 40 °C-t nem meghaladó hőmérsékleten szárítjuk. A- száraz granulátumot 0,5 mm száltávolságú szitán engedjük keresztül, és porított sztearinsavval elegyítjük* A kapott keveréket 0,153 g-os részletekben 2-es mé*~ retű szárazon tölthető kapszulákba adagoljuk. 15. példa 500 mg hatóanyagot, például az 1. példa szerinti vegyületet tartalmazó száraz ampullákat vagy fiolákat a következőképpen állítjuk elő: Összetétel 1 ampullára vagy fiolára: hatóanyag 0,5 g mannit 0,05 g víz A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatával töltött 5 ml-es ampullákat vagy 5 ml-es fiolákat aszpetikus körülmények között leforasztjuk és vizsgáljuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben R kevés szénatomos alkilcsoport, Rl tri(kevés szénatomos) alkil-metil-karbonil-csoport és az -A1-A2-, -A3-A4- vagy -A5-A6- szerkezeti elemek mindegyike viniléncsoport -, és optikai izomerjeik, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben -A1-A2-, -A3-A4-, -A5-A6-, R és Rí jelentése a fenti - szerves oldószerben oldunk, az oldatot az átalakulás befejezéséig hevítjük vagy besugározzuk, és ezután a terméket elkülönítjük, és kívánt esetben a fenti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
