202862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 862 B 2 [4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l- il-acetil]-4-benzilpiperazin-meleinátot metanolból és éterből kristályosítjuk át. A maleátból szabaddá tett bázis 14,3 g-ját 150 ml jégecetben hidrogénnel, 1,5 g 5%-os palládium szén jelenlétében katalitikusán debenzilezzük. 777 ml hidrogén felvétele után a reakcióelegyet a katalizátorról leszívatjuk, és a szűfletet 80 °C-ra, csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékhoz 60 ml vizet és 40 ml IN nátriumhidroxidot adunk, majd azt kétszer, egyenként 50 ml kloroformmal extraháljuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás, szűrés és bepárlás után sárgás színű olaj alakjában l-[4-(p-klór-fenil)-2-oxopirrolidin-l-acetil]-piperazint kapunk, melyet 100 ml acetonban oldva és 3,4 g maleinsavval reagáltatva a 148-150 °C olvadáspontú maleinátot kapjuk meg. 8. példa 7,74 g (25 mmól) 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4-metil-pentánsavat, 2,75 g (27,5 mmól) piperazin-2-ont és 0,3 g (2,5 mmól) 4-(metil-amino)-piridint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és keverés közben 10-15 °C közötti hómérsékleten hozzáadjuk 5,67 g (27,5 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A szuszpenziót 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályokat leszívatjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepőroljuk, az olajos maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk, kétszer, egyenként 50 ml sósavval, kétszer nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, és kétszer, egyenként 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 1 - {2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l -il]-4-metil-pentanoil}-3-oxo-piperazint kapunk hab formájában. Elemanalízis (C20H26CIN3O3): számított: C: 61,30, H: 6,69, N: 10,72, Cl: 9,05%; talált: C: 60,4, H: 6,7, N: 10,7, Cl: 9,7%. NMR-adatok: 7,15 ppm (2H, d), 7,07 ppm (1H, s), 7,05 ppm (2H, d), 5,1 ppm (1H, dd), 2,8 ppm (1H, dd), 2,5 ppm (1H, dd), 1,8 ppm (1H, m), 1,5 ppm (1H, m), 1,0 ppm (6H, d). A kiindulási anyag például a következő módon állítható elő: 150 ml etanolba részletekben 4,8 g (208 mól) nátriumot adagolunk, teljes feloldódás után az oldathoz 39,15 g (200 mmól) 4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidint adunk, azt 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, toluolban háromszor szuszpendáljuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyert 4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-nátriumsót 200 ml toluolban szuszpendáljuk és 20-25 *C-on, keverés közben cseppenként 40,2 g (191,3 mmól) 2- brőm-4-metil-pentánsav-metilészter 50 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük, kb. 50 *C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk, és 200 ml víz és 300 ml etil-acetát keverékével kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-4-metilén-pentánsav-metilésztert kapunk, melyet csökkentett nyomáson golyóshűtővel desztillálunk. Forráspont 0,135 mbar nyomáson: 200 °C. 53,3 g (164,6 mmól) 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-4-metil-pentánsav-metilésztert 230 ml metanolban oldunk, 10,9 g (164,4 mmól) 85%-os kálium-hidroxidot adunk hozz-, és az elegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 50 °C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk, 230 ml 2n sósavat adunk hozzá, és a képződött szuszpenziót 1 órán át 5 °C-on keverjük. A kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, és 80 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. Etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítás után 46,1 g 176-177 °C olvadásponté 2- [4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-4-metil-pentánsavat nyerünk. 9. példa Az 1-7. példákban leírttal analóg módon állítható elő továbbá az l-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pim>lidin-lil-acetil]-4-metil-3-oxo-piperazin, amely amorf termék és 0,73 ekvivalensnyi vizet tartalmaz. Elemanalízis (Ci7H2oClN303xO,73 H2O): számított: C: 56,26, H: 5,98, N: 11,58, H20: 3,61%; talált: C: 56,8, H: 5,9, N: 11,7, H2O: 3,6%. NMR-adatok: 7,3 ppm (4H, s), 4,15 ppm (4H, s), 3.7 ppm (4H, m), 3,5 ppm (4H, m), 3,0 ppm (3H, s), 2.7 ppm (2H, m). 10. példa 1,77 g l-kló-acetií-3-oxo-piperazint 80 °C-on 500 ml toluolban szuszpendálunk. Ezután a szuszpenzióhoz 3 részletben 2,18 g 4-(p- klór-fenil)-pirrolidin-2-on-nátriumot adunk. Az elegyet 8 órán át 80 °C-on keverjük, 70 °C-on, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és 0,0675 mbar nyomáson 150-155 °C-on ledesztillálunk egy mellékterméket, a maradékot butanollal forraljuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 1,5 g 208-210 °C olvadáspontú l-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetil]-3- oxo-piperazint kapunk. 11. példa Egyenként 50 mg l-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetil]-3-oxo-piperazint tartalmazó tabletták a következő módon állíthatók elő: Összetétel (1000 db tablettára): Hatóanyag 500,0 g laktóz 500,0 g burgonyakeményítő 352,0 g zselatin 8,0 g talkum 60,0 g magnézium-sztearát szilícium-dioxid 10,0 g (nagy diszperzitásfokú) 20,0 g etanol q.s. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
