202862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 862 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! -ahol Rl jelentése nem szubsztituált vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, X] jelentése 1-7 szénatomos alkilidéncsoport, X2 jelentése metilén-, etilén- vagy oxo-etiléncsoport, és R.2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely (la) általános képletű csoport, ahol X4 jelentése 1-4 szénatomos alkilidéncsoport pirrolidin-2-onok szabad formában vagy, különösen gyógyszerészetileg alkalmazható sóik formájában történő előállítására. Az Xi és X4 szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző lehet. Az X2 csoport jelentése különösen etiléncsoport, de, mint említettük, oxo-etilén- vagy metiléncsoport is lehet. Az előzőekben és a következőkben - amennyiben nem definiáljuk ettől eltérően - rövidszénláncú csoportok vagy vegyületek alatt olyan csoportokat vagy vegyületeket értünk, amelyek 1-4 szénatomosak. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport, de lehet izobutil-, szekunder butil- vagy tercier-butil-csoport is. Halogénatom alatt például legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatomot, így klór- vagy fluoratomot, továbbá brómatomot értünk. Az 1-7 szénatomos alkilidéncsoport például láncvéghez kapcsolódó 1-7 szénatomos alkilidéncsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, például metilén-, etilidén-, 1,1-propilidén- vagy l,l-(3-metil)butilidén-(izopentilidén)-csoport, de lehet 1,1-butilidén-, 2,2-propilidén-(izopropilidén)-csoport vagy 1,1- (2-metil)-propilidén-csoport (izobutilidéncsoport) is. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói például alkalmas ásványi savak, mint halogénhidrogénsavak, kénsav vagy foszforsav gyógyszerészetileg alkalmazható sói, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogén-szulfátok vagy foszfátok vagy alkalmas szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, mint adott esetben hidroxilezett alifás mono- vagy dikarbonsavakkal képezett sók, például acetátok, oxalátok, szukcinátok, fumarátok, maleinátok, maleátok, aszorbinátok vagy cifrátok, alifás vagy aromás szulonsavak vagy N-szubsztituált szulfaminsavak sói, például metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, p-toluolszulfonátok vagy N-ciklohexil-szulfaminátok (ciklamátok). Izolálási vagy tisztítási célra gyógyszerészetileg alkalmatlan sók is felhasználhatók. Gyógyászati alkalmazásra csak a gyógyszerészetileg felhasználható, nem toxikus sók kerülnek, ezért ezek az előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyszerészetileg felhasználható sóiknak értékes farmakológiái, különösen nontróp tulajdonságaik vannak. így egereknél 0,1 mg/kg i.p. vagy p.o. adagolási dózistól kezdve egy elektro-sokk amnesiogén hatását legalább olyan mértékben csökkentik, mint egy nootróan hatásos (100 mg/kg i.p.) Piracetam dózis. A nootróp hatás kimutatására például a kétkamrás teszt használható. Az ilyen farmakológiai modellek irodalmi adatai közül megemlítjük S. J. Sara és D. Lefevre cikkét: „Hypoxia-induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam”, Psychopharmacologia, 25. köt., 32-40. old. (1972), valamint Boggan, W. O. és Schlesinger K közleményét a Behavioral Biology, folyóirat 12. köt., 127-134. oldalán (1974). Az (I) általános képletű vegyületek ezen túlmenően erős emlékezet-javító hatást mutatnak a Mondadori- Waser-féle „Step-down passive avoidance” teszt [Psychopharmacology, 63. köt., 297-300. (1979)] során. Az anyagok a tanulási kísérlet előtt 30 perccel, intra-peritoneális adagolás esetén hatásosak (hatásos dózisok: 0,1, 1, 10 mg/kg). Egyértelmű hatás állapítható meg a tanulási kísérlet előtt 60 perccel történő perorális adagolás, valamint közvetlenül a tanulási kísérlet után történő intraperitoneális adagolás (hatásos dózis: 0,1, 1, 10 mg/kg) esetén is. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik ennek megfelelően nootropikumokként, például agyi teljesítmény-elégtelenség kezelésére, különösen különböző eredetű emlékezetzavarok, mint szenilis elbutulás vagy Alzheimer-féle elbutulás, továbbá agyi traumákat és apoplexiákat követő állapotok kezelésére alkalmasak. A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészetileg használható sóik előállítási eljárásra vonatkozik, melyekben Rí jelentése nem szubsztituált vagy legfeljebb 35-ös atomszámú hálogénatommal, így klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal, monoszubsztituált fenilcsoport, Xi jelentése láncvégekhez kapcsolódó, 1-7 szénatomos alkilidén-, így metilén-, izobutilidén- vagy izopentilidéncsoport, X2 jelentése oxo-etilén-csoport és R2 jelentése hidrogénatom. A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészetileg használható sóik előállítására vonatkozik, amelyekben Rl jelentése nem szubsztituált vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, így klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, Xi jelentése láncvéghez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilidén-, így metilén- vagy izobutilidén-, X2 jelentése a karbonilcsoporton keresztül az -N(R2)szerkezet-részhez kapcsolódó oxo-etilén-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom. A találmány mindenekelőtt az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészetileg használható sóik előállítására vonatkozik, melyekben Rí jelentése nem szubsztituált vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, így klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, Xi jelentése láncvéghez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, így metilén- vagy izobutilidéncsoport, X2 jelentése metilén- vagy etiléncsoport, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, így metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
