202858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-benzo-[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofén-származékok előállítására
3 HU 202 858 B 4 tében 20 *C-lól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, közömbös oldó- vagy hígítószerben, például etanolban hidrolizál hatjuk. Az így kapott (I) általános keletű savak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észtereikké isméit módszerekkel alakíthatók át, például úgy, hogy e savakat közömbös szerves oldószerben - például dietil-éterbcn - a megfelelő diazo-alkánnal -10 ‘C és 10 *C közötti hőmérsékleten reagál tatjuk. Az észterezés során az R, csoport hasadhat, e hasadási mellékreakció a hozamot csökkentheti. A 10-es helyzetű étercsoport hasadása megfelelő észterező eljárás választásával - például úgy, hogy a megfelelő savkloridból indulunk Id - csökkenthető. Az eljárásban kiinduló anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek például a reakcióvázlat szerint állíthatók elő, amelynek e) és 0 lépését ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy az e) lépésben egy (IV) általános képletű vegyületet - amelyben Rz jelentése a fentiekben meghatározott - N-bróm-szukcinimiddel reagál tatunk, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése a fentiekben meghatározott, az f) lépésben előbb egy 1-4 szénatomos alkanollal, például metanollal reagál tatjuk, majd az így kapott terméket valamilyen alkálifém-hidroxiddal, így kálium-hidroxiddal kezeljük. Ennek során például úgy járhatunk el, amint ezt az 1. példa ii) lépésében leíijuk. A (IV) általános képletű kiinduló anyagot ismert vegyületekhez hasonló módon állíthatók elő. Ha a találmány szerinti savak Z- vagy E-izomeijeit tiszta formában kívánjuk előállítani, akkor az izomereket célszerűen úgy különítjük el, hogy az előállított észtereket szétválasztjuk a tiszta izomer komponensekre, amelyeket kívánt esetben hidrolizálunk a megfelelő savakká. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa a) [2-Klór-10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1JL-b]tiofen-4-ilidén]ecetsav-etil-észter előállítása 4,7 g foszfono-ecetsav-trietil-észtert 0,65 g nátrium-hidrid (80%-os diszperzió fehér vazelinolajban) 25 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához csepegtetünk, és a reakcióé le gyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,2 g 2-klór-10-metoxi-4H-benzo[4,5)ciklohepta[l,2-b]üofén-4-on és 120mldimetil-formamid oldatát adjuk hozzá, utána 5 órán át 80 'C-on melegítjük keverés közben, majd 1700 ml vízbe öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel háromszor mossuk, utána konyhasóoldattal is kirázzuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a TJE izomer-keveréket kapjuk, amelyből a tiszta izomereket az alábbi 2. példában leüt módon különítjük eL b) A fenti példában használt kiinduló anyagot a következőképpen állítjuk elő: c) 9,10-Dibróm-9,10-dihidro-2-klór-4H-benzo[4,5]cikloheptaf 1,2-b]tiofen-4-on előállítása 125 g 9,10-dihidro-2-klór-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofen-4-on, 179 g N-bróm-szukcinimid és 1 g dibenzoil-peroxid 1700 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 órán át jégfürdőben keverjük, és utána szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 1500 ml hexánnal átkeverjük, és szűrjük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 130-135 *C. d) 2-Klór-10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2--b]tiofen-4-on előállítása 50,8 g c) lépésben készült terméket 1000 ml metanolban szuszpendálunk, és 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 21 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, és a forralást 7 órán át folytatjuk. Az elegy lehűlésekor kiváló csapadékot szűrjük, előbb metanollal, majd vízzel mossuk, és szárítjuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 190-194 *C. 2. példa [2-Klór- 10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]úofen-4-ilidénjecetsav-etil-észter előállítása: a Z- és E-izomerek elkülönítése Az 1. példában kapott izomer-keveréket kromatográfiásan választjuk szét komponenseire. Ehhez szilikagél 60-ból (Merck, 0,040-0,063 mm) készült oszlopot és eluálószerként hexán és toluol 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Ha az elkülönített izomereket Merck DC lemezen - 0,25 mm vastagságú szilikagél 60 rétegen - futtatjuk, és a kifejlesztéshez hexán és toluol 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk, akkor a Z-izomer Rf értéke 0,24, az E-izometé 0,15. 3. példa [2-Klór- 10-metoxi-4H-benzo[4,5]cikk)hepta[ l,2-b]tiofen-4-ilidén]ecetsav előállítása Az 1. példában kapott 14 g TJE izomer-keveréket vagy a 2. példában előállított 14 g tiszta Z- vagy tiszta E-izomert 140 ml etanolban oldjuk, 70 ml 2 n nátronlúgot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd térfogatának harmadára bepároljuk, és a maradékot 250 ml jeges vízre öntjük. A vizes fázist 4 n sósavoldat hozzáadásával 1-es pH-ra állítjuk, az így kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A Z- és E-izomer 1H-NMR (360 MHz, CDC13, ppm) színképi adatai a következők: Z-izomer = H-C3, s 6 = 6,93 H-C», s, 8 = 6,16 O-CO-CH = s, 8 = 5,89 (op.: 193-195 ‘C bomlás közben) E-izomer. H-C3, s, 8 = 6,98 H-C,, s 5 = 6,23 O-CO-CH = s, 6 = 5,92 (op.: 193-196 *C bomlás közben) Az alábbi vegyületeket az 1-3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 4. példa (az 1. példában leírt eljárást követjük) a) [2-Bróm -10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta-[l,2-b]tiofen-4-ilidén]ecetsav-etil-észter a TJE izomerkeverék előállítását a következő közbenső termékek útján végezzük: b) 2-Bróm-9,10-dibróm-9,10-dihidíx>-4H-benzo[4,5]-ciklohepta[ 1,2-b]tiofen-4-on, op.: 139-147‘C (bomlás közben), és c) 2-bróm- 10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2- -b]-tiofen-4-on, op.: 178-179 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
