202856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezmetil-mevalonsav-származékok közbenső termékei előállítására
1 HU 202 856 B 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 3-dezmetil-mevalonsav-származékok aldehid intermedierjei előállítására. A3-dezmetil-mevalonsav-származékai - például mevinolin, nagy jelentőségűek a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) inhibitoraiként Ez az enzim katalizálja a mevalonsav képződését 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A-ból (HMG-CoA) és sebesség meghatározó enzimként központi szerepet játszik a koleszterin bioszintézisében. A 3-dezmetil-mevalonsav származékai ezért csökkentik a magas koleszterin szintet és ez a koleszterin szint számos megbetegedéssel van összefüggésben [M. S. Brown, J. L. Goldstein, Science 232, 34 (1986)]. A Mevinolin természetes anyagon kívül számos szerkezetileg egyszerűbb analóg létezik [Drugs of the Future 12, 437 (1987)], melyek a mevinolinhoz hasonlóan tartalmazzák a dezmetil-mevalonsav-részszcrkezetet. Ezeket a vegyületeket szintetikusan állítják elő. A dezmetil-mevalonsav-részszerkezet központi szerkezeti eleme ezen vegyületeknek, és felépítésükhöz számos eljárás ismeretes: [D. E. Lynch, R. P. Volante, R. V. Wattley, I. Shinakai, Tetrahedron Lett 28, 1385 (1987), T. Rosen, C. H. Heathcock, Tetrahedron 42, 4909 (1986), J. D. Prugh, C. S. Rooney, A. A. Deana, H. G. Ramjit, J. Org. Chem. 51, 648 (1986), Y. Guindon, C. Yoakim, M. A. Bernstein, H. E. Morton, Tetrahedron Lett. 26, 1185 (1985), M. Sletzinger, T. R. Verhoeven, R. P. Volante, J. M. McNamara, E. G. Corley, T. M. H. Liu, Tetrahedron Lett. 25,2951 (1985), J. D. Prugh, A. Deana, Tetrahedron Lett. 23, (1982), Y. L. Yang, J. R. Falck, Tetrahedron Lett. 28123,4305 (1982)]. Az egyes eljárások szerint a dezmetil-mevalonsav-rész két különböző, azonban szintetikusan ekvivalens formában keletkezik: az (I) általános képletű 3,5-dihidroxi-karbonsav-származékként, vagy a (II) általános képletű ß-hidroxi-laktonkönt. Az (I), és (II) általános képletű vegyületek ismert módon egymásba átalakíthatók. Farmakológiailag azok a vegyületek érdekesek, melyek a (I) és (II) általános képletben megadott abszolút konfigurációval rendelkeznek. Az (I) és (II) általános képletben: Y jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2 és R jelentése a képletű csoport, ahol Z jelentése -CH vagy nitrogénatom, R\ R4, Rs egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogén-csoport, amely a terminális szénatomon adott esetben telített vagy telítetlen 3-6 szénatomos ciklusos szénhidrogénnel lehet helyettesítve, vagy jelenthet továbbá ciklusos telített vagy legfeljebb kétszer telítetlen 3-7 szénatomos szénhidrogént, aromás csoportot, mégpedig fenil-, furil-, tienil-, piridinilcsoportot, melyek adott esetben a gyűrűben 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenst hordozhatnak, mégpedig halogénatomot, triíluor-metil-csoportot, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot, hidroxilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, karboxilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxirészt tartalmazó karbalkoxicsoportot, vagy ß képletű csoportot, ahol A-B jelentése -CH-CH vagy -C=C-csoport, R6 és R7 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet telített vagy telítetlen, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoportot, amely 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy O II O-C-R9 csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R9 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy jelenthet 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, fend-, tiofén-, furán- vagy naftalincsoportot, ahol az aromás csoportok a gyűrűben 1-3-szor lehetnek szubsztituálva halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy O II O-C-R9 általános képletű csoporttal, ahol R9 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy piridincsoporttal, amely a gyűrűben 1-3-szor lehet szubsztituálva, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, R8 jelentése telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, amely a gyűrűben 1-3-szor lehet szubsztituálva halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkilcsoporttal, fenil-, tiofén-, furán-, naftalincsoporttal, ahol az aromás csoportok a gyűrűben 1-3-szor lehetnek szubsztituálva halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxivagy alkilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, és R1 jelentése hidrogénatom, fém-kation vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport. A T/52056 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben az (I) és (II) általános képletű vegyületeknek egy, az eddigieknél rövidebb és egyszerűbb előállítását ismertetik. Az ebben a szintézisben felhasznált (III) általános képletű alkoholok - ahol M jelentése 1,3-diol védőcsoport, pl. H3C-C-CH3 vagy a) vagy b) képletű csoport és R1 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, pl. t-butil-csoport - a dezmetil-mevalonsav-származékok értékes építőkövei. A (III) általános képletű alkoholok a (XII) általános képletű aldehideken keresztül alakíthatók át a (XI) általános képletű alefínekké. A (XI) általános képletű vegyületeket ismert módon Y helyén CH=CH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk. A (XII) képletű aldehidek, ahol M jelentése __CH3 ^ C , továbbá a) vagy b) képletű '^'~'~~-'-CH3 csoportok, újak. A találmány tehát ezen vegyületek előállítására vonatkozik. Az aldehidek például értékes közbenső termékek a (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításához, melyek értékes gyógyszerek. 1. példa (3R, 5S)-6-Oxo-3,5-0-izopropilidén-3,5-dihidroxi-hexánsav-t-butil-észter [(XII) képlet] 0,235 ml (2,75 mmól) oxalil-klorid 10 ml diklór-metános oldatát -78 ”C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,43 g (5,50 mmól) dimclil-szulfoxidhoz, és 5 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
