202854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 202 854 B 14 vegyületek májkárosodást csökkentő hatással rendelkeznek. 2. kísérlet A kísérletet 7 hetes, 24 órán keresztül éheztetett hím SD-törzsbe tartozó patkányokkal végezzük, csoportonként 10 állatot használunk fel. A 2., 6. és 8. példa szerint előállított vegyületeket 1% Tween 80-at tartalmazó vízben szuszpendáljuk, és 100 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk az állatoknak. Az állatoknak 30 perc múlva 2 ml/kg dózisban 25% szén-tetrakloridot tartalmazó olívaolajat adagolunk, intraperitoneálisan. 24 óra múlva a hasi artheriából összegyűjtjük a vért, és meghatározzuk a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz (sGOP)- és az sGPT-értékeket. Az eredményeket a II. táblázatban ismertetjük. n. táblázat Vizsgált vegyület sGOP-érték (egység/1) sGPT-érték (egység/1) Normál 67,2 ± 3,3 11,4 ± 0,8 Kontroll 7704,4 ± 1281,3 981,4 ±158,5 2. példa szerinti vegyület 6204,0 ±1133,2 424,4 ± 80,4 6. példa szerinti vegyület 5189,0 ± 698,9 191,9 ± 38,0 8. példa szerinti vegyület 5602,0 ± 1580,1 447,3 ± 164,0 Ha az 5-13. példa szerint előállított vegyületeket orálisan adagoljuk hím ddy-törzsbe tartozó egereknek, csoportonként 10 állatnak, azt tapasztaljuk, hogy az egerek közül egy állat sem pusztul el, még 1000 mg/kg dózis esetén sem. A fenti eredményeket tekintve a találmány szerinti . eljárással előállított vegyületeket májbetegségek kezelésére - előnyösen napi 5-80 mg dózisban - adagolhatjuk orális adagolás esetén vagy 0,1-10 mg dózisban nem-orális alkalmazás esetén, felnőttek kezelésére, a fenti hatóanyagmennyiséget több adagra oszthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket különféle gyógyászati készítményekké formálhatjuk, például cseppfolyós készítményekké, porokká, granulátumokká, tablettákká, enterális bevonattal ellátott készítményekké és kapszulákká, megfelelő oldószereket, segédanyagokat és adjuvánsokat használva, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásoknak megfelelően. Az (I) általános képletű hatóanyagokat más gyógyászatiig hatékony vegyületekkel is elegyíthetjük a gyógyszerkészítmények előállítása során. Orális adagolás esetén az (I) általános képletű hatóanyagokat tablettává, pirulává, kapszulává, porrá, granulává vagy egyéb hasonló készítménnyé formálhatjuk, legalább egy hordozóanyagot - például keményítőt, laktózt, finomított cukrot, mannitot, karboxi-metil-cel lulózt vagy egyéb hasonló hordozóanyagot - használva. A fenti gyógyászati készítmények a hordozóanyag mellett csúsztatóanyagot - például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, vagy talkumot-, kötőanyagokat - például dextrint, kristályos cellulózt, poli(vinilpirrolidon)-t, gumiarábikumot, kukoricakeményítőt, vagy zselatint -, dezintegrálószereket - például nátrium-cellulóz-glukolátot, kálium-cellulóz-glukolátot, burgonyakeményítőt vagy karboxi-metil-cellulózt - és folyóképességet javító anyagokat - például finomra őrölt vízmentes kovasavat - is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában is adagolhatjuk, a fenti készítmények ízt vagy szagot javító anyagokat és színezőanyagokat is tartalmazhatnak. Injekciós készítmények előállítására hígítóanyagként injekciókészítésre alkalmas desztillált vizet, fiziológiás sóoldatot, vizes dextrózoldatot, injekciókészítésre alkalmas növényi olajat, propilénglikolt és polietilénglikolt használhatunk. A készítményhez kívánt esetben izotóniás szert, stabilizálószert, antiszeptikumot, analgetikumot, és egyéb hasonló anyagot is adhatunk. Az ilyen típusú készítményeket előnyösen sterilizált injekciós oldat formájában állítjuk elő. A gyógyászati készítmények előállítását közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 14. példa Az 5. példa szerint előállított vegyületet finomra aprítjuk, és 0,5 g így kapott finom port 98,5 g laktózzal és 1 g magnézium-sztearáttal elegyítünk. Az elegyet 20 mm átmérőjű, 2,3 g tömegű henger alakú tablettává formáljuk, egylövetű hengertablettázó gép segítségével. A tablettákat oszcillátorral porítjuk, és a részecskeméret beállításával, és a porított termék szitálásával 20- 50 mesh részecskeméretű granulákat állítunk elő. A fenti módon előállított granulák grammonként 5 mg 5. példa szerint előállított vegyületet tartalmaznak. A fenti granulákat 1-5 g dózisban naponta 3 alkalommal adagoljuk, a páciens állapotától függően. 15. példa A 6. példa szerinti előállított vegyületet finomra porítjuk, és 0,5 g finomra porított vegyületet 98,5 g laktózzal és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk, majd az elegyet henger alakú, 20 mm átmérőjű, 2,3 g tömegű tablettákká formáljuk hengertablettázó gép segítségével. A tablettákat oszcillátor segítségével porítjuk, és a részecskeméret beállításával, és a porított termék szitálásával 20-50 mesh méretű granulákat állítunk elő. A fenti módon előállított granulák grammonként 5 mg 6. példa szerint előállított vegyületet tartalmaznak. A granulákat 1-5 g dózisban adagoljuk, naponta 3 alkalommal, a beteg állapotától függően. 16. példa 2.5 g 7. példa szerint előállított vegyülethez 93 g mikrokristályos cellulózt, 3 g nátrium-cellulóz-glukolátot, és 1,5 g magnézium-szlcarátot adunk, majd az elegyet 9 mm átmérőjű, 200 mg tömegű tablettákká formáljuk, egylövetű tablettázógép segítségével. A fenti módon előállított tabletta 5 mg 7. példa szerint előállított vegyületet tartalmaz. A beteg kezelésére naponta háromszor 1-5 tablettát adagolunk. 17. példa 2.5 g 8. példa szerint előállított vegyülethez 93 g mikrokristályos cellulózt, 3 g nátrium-cellulóz-glikolá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
