202845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftálazin-ecetsavészter-származékok előállítására
5 HU 202 845 B 6 szűrt anyagot 50 ml etanollal (2B) mossuk és vákuumszárítóban szárítjuk 40 'C-on nitrogéngáz befúvása közben. Ily módon 25,2 g szilárd elcgyetkapunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, amelyhez 4 : 1:0,1 arányú kloroform/metanol/ecetsav-rendszert alkalmaztunk, azt mutatta, hogy a szilárd elegy két teljesen poláros vegyiiletből áll. A polárosabb vegyületet mint 3,4- -dihidro-4-oxo-l-ftáIazin-ecetsavat azonosítottuk megbízható mintával összehasonlítva, amelyet az etilészterszármazék elszappanosításával kaptunk. Az elegy kevésbé poláros vegyületét a következő kísérlettel jellemezzük: A.(ii) Egy 125 ml-es 3-nyakú gömblombikban, amelyet mechanikus keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel szereltünk fel, lévő 50 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 10 g A.(i) pont szerint előállított szilárd elegyet. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük (körülbelül 40 °C-on) 1 óra hosszat, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a lombik tartalmát gyorsan szűrjük Büchner-tölcséren. A szilárd anyagot 25-25 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk és vákuumkemencében szárítjuk körülbelül 40 'C-on nitrogéngázzal való keverés közben 2 óra hosszat. Ily módon 9 g szilárd anyagot kapunk, amely gyakorlatilag változatlan. Kitermelés 90%. A.(iii) Egy 150 ml-es 3-nyakú gömblombikban lévő 42,5 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 8,5 g A.(ii) pont szerinti szilárd anyagot A gömblombikot előzőleg mechanikus keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel szereltük fel. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékletre (körülbelül 40 °C-ra) melegítjük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 1 óra hosszat, majd az elegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük lehűlni. A lombik tartalmát 1 óra hosszat állni hagyjuk, és utána Büchncr-tölcséren leszűrjük. A kapott szilárd anyagot 21,25— 21,25 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk és vákuumkemencében 40 'C-on szárítjuk nitrogéngázzal való keverés közben. Ily módon 8,06 g vörösbarna színű szilárd anyagot kapunk 94,8%-os kitermeléssel. TLC-vizsgálat szerint, amelyet 4 : 1 : 0,1 arányú kloroform/metanol/ccetsav-rendszer felhasználásával végeztünk, a termék két vegyület elegye, amelyek közül a kevésbé poláros vegyület a nagyobb mennyiségű alkotó. Az elegy NMR (300 mHz, DMSO-d6) vizsgálata azt mutatta, hogy a szingulett mellett, amely a 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftáiazin-ecetsav metilén-protonjainak felel meg 8 3,64- nél, két nem egyenértékű metilén-proton volt észlelhető 5 2,74-nél és 8 2,27-nél. Ez azt mutatja, hogy ezek egy '’szimmetrikus szénhez, valamint egy sav-funkcióhoz kötődnek. Égetési elemzés szerint a szilárd elegy 23,7% nitrogént tartalmaz, amely azt mutatja, hogy egy második nidrazin-molekula van a vegyüietben. A második egy új vegyület, az 1-hidrazino-1,2,3,4-tclrahidro4- -oxo-l-ftálazin-ecetsav, mely az (I) képletű vegyület, szerkezetét ezekből az analitikai adatokból határoztuk meg. 2. példa 3,4-dihidro-4-oxo-l -ftálazin-ecetsav és 1-hidrazino•1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav 500 ml etanolhoz (2B) egy 1 literes 3-nyakú gömblombikban hozzáadunk 50,0 g (263 mmól) (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzofuranilidén-ecetsavat, majd 31 ml (526 mmól), azaz 2 egyenértéknyi 54,4%-os etanolos (2B) hidrazin-oldatot 10-15 perc leforgása alatt. Az exoterm reakció következtében a reakcióhőmérséklet 41 "C-ra emelkedik. A keletkezett szuszpenziót 1,5 óra hosszat keverjük 25-30 *C-on, utána szűrjük, a kiszűrt anyagot 100 ml etanollal (2B) mossuk, vákuumszárítóban 40 ‘C-on nitrogéngázzal való keverés közben szárújuk és így 57,79 g cím szerinti vegyületelegyet kapunk. 3. példa 3.4- dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és 1-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l -ftálazin-ecetsav 500 ml etanolhoz (2B) egy 1 literes 3-nyakú lombikban hozzáadunk 50,0 g (263 mmól) (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzofuranilidén-ecetsavat, utána pedig 23 ml (395 mmól) 54%-os etanolos (2B) hidrazin-oldatot lassú ütemben 10 perc leforgása alatt. A reakcióhőmérséklet 42 ‘C-ra emelkedik az exoterm reakció miatt. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 100 ml etanollal (2B) mossuk, és éjszakán át vákuumkemencében 40 ‘C-on nitrogéngázzal való keverés közben szárítjjk. Ily módon 47,14 g cím szerinti vegyülct-elegyet kapunk. 4. példa 3.4- dihidro-4-oxo-1-ftálazin-ecetsav 4,50 g elegy vizes oldatát, amely az 1. példa A.(i) pontja szerinti előálított 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsavból és l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-l-ftálazin-ecetsavból áll 6,0 pH-ról 1,5 pH-ra savanyítjuk 12 normál HCl-oldattal. Néhány perc elteltével a kristályosodás megindul és a keletkező szuszpenzió 1 óra alatt szobahőmérsékleten granulálódik, szemcsékké alakul. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,01 g tiszta (II) képletű vegyületet kapunk. Op.: 179-181 ‘C. Analízis CioHsN203 képletre számított: C 58,82; H3.95; N 13,72% talált: C 59,23; H 3,92; N 13,56% 5. példa 3,4 -dihidro-4 -oxo-1 -ftálazin-ecetsav 12 ml vizet és 6 ml 12,5%-os NaOH-oldatot beviszünk egy Erlenmeyer-lombikba, amelyet mágneses keverővei és fűtéssel láttunk el, és ugyancsak bevisszük az 1. példa A.(i) részében leírt módon előállított 0,3 g 3.4- dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és 1-hidrazino- -1.2.3.4- tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav elegyét. A keletkezett oldatot szűrjük, 40 *C-ra melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és megsavanyítjűk 20 ml 3 normál HCl-oldattal. Ekkor szilárd anyag kezd kiválni, amely 0,5 óra múlva szemcsésedik. A keletkezett szilárd anyagot Büchner-tölcséren szűrjük, vízzel kétszer mossuk és vákuumkemencében 40 ‘C-on nitrogéngázzal való keverés közben szárítjuk. A reakcióból származó anyalúgot éjszakán át tároljuk, ekkor fehér színű kristályos anyag képződik. A kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint elsődlegesen 3,4-dihidro4- -oxo-1-ftálazin-ecetsav keletkezett és csak nyomokban van jelen (I) képletű megfelelő hidrazin-adduktum. A kristályokat elkülönítjük és a második termék 4-oxo-2H-ftálazin-4-ccetsav. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
