202844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására
1 HU 202 844 B 2 A találmány tárgya új eljárás anthelmintikus hatású (I) általános képletű benzimidazol-származékok előállítására. A benzimidazol gyűrd 5/6/-OS helyzetében szulfoxid csoportot tartalmazó vegyületek anthelmintikus hatását már régebben leírták. Ilyen benzimidazol szánna- S zékokat ismertetnek a 3,929,824 számú, 4,076,825 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a 2363,351 számú, a 2,443,297 számú, a 2,432,631 számú és a2363348 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban. Az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek oxidálásával történd előállítására az irodalomban, így a fentebb említett szabadalmi leírásokban is több módszert ismertetnek. Az oxidációt szerves persavakkal, mint perecetsav, 15 perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav vagy perftálsav (3,929,824 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy hidrogén-peroxiddal (7,408,945 számú holland nyilvánosságrahozatali irat) végzik. A 2,432,631 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali 20 iratban megemlítik a salétromsav, a krómsav, a pertnanganátok, hipokloritok, perklorátok, peijodátok és nitrogénoxidok alkalmazását is. Az eddigi alkalmazott oxidációs módszerek ipari megvalósíthatóság tekintetében számos hátránnyal rendelkeznek. így a szerves persavak 25 bomlékony vegyületek, egy részük kereskedelmi forgalomban nem is kapható, a forgalomban levők sem raktározható hosszabb ideig. Az oxidációs reakció biztonságosan általában igen híg oldatban és alacsony hőmérsékleten (-20, -30 *C) hajthatók végre velük. Az alkalmazható készülékek köre szűk, mivel a fémnyomok stb. kizárása szükséges a pervegyületek spontán bomlásának megakadályozására. Ez ipari felhasználhatóságukat nagymértékben korlátozza. Hidrogén-peroxid, permanganátok, salétromsav, hi- 35 poklon tok, krómsav alkalmazásánál hátrányos, hogy gyakran előfordul a szulfonná való tovább-oxidáció és így nem kapunk tiszta szulfoxidoL (Houben-WeyI Methoden der Organischen Chemie, Band 4/1 a Oxidation Teil I G. Thieme Veri. Stuttgart 1981, S 388, 616). 40 A perklorátok és nitrogénoxidok ipari alkalmazása instabilitásuk miatt kerülendő, a nátrium-perjodát pedig igen költséges, és alkalmazása híg oldatokat igényel. Célul tűztük ki, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítására a fenti hátrányokat kiküszöbölő eljá- 45 rást dolgozunk ki. Azt találtuk, hogy a (III) általános képletű peroxidiszulfátó kitűnően alkalmazható a (II) általános kép'etű - mely képletben k jelentése adott esetben halogénatommal, ciano-, 50 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxicsoporttal egyszeresen helyettesített 1-5 szénatomos alkil-csoport, 2-5 szénatomos alkenil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport 55 vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil- vagy benzil-csoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - benzimidazolil-tioéter származékó oxidálására az (I) általános képletű - ahol R és R1 jelentése a fenti - sznlfoxidokká. Az (I) általános képletű benzimidazolszám.azékok nagy tisztaságban és kiváló hozammal állítható elő. A (IQ) általános képletű oxidálószeiként előnyösen kálium-peroxi-diszulfátot vagy különösen elő- 10 nyösen ammónium-peroxi-diszulfátot használhatunk. A peroxi-diszulfátot ekvimoláris mennyiségben, vagy csekély feleslegben (<20%) alkalmazzuk. Mivel a reakció nagymértékben szelektív - szulfonná történő tovább oxidáció nem lép fel - a nagyobb peroxi-diszulfát felesleg sem káros, de a reakcióelegy feldolgozását megnehezíti. A reakciót vízben vagy víz és valamilyen közömbös, vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében hajtjuk végre, Ilyen oldószer előnyösen az ecetsav. A reakciót tág hőmérsékleti határok között, előnyösen 0 és 100 *C között legelőnyösebben 15 és 40 'C között végezhetjük. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek előállítása a következő irodalmakból ismeretes: 177.418 és 169.272 sz. magyar, 793.358 sz. belga szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 18 pl 164 (1975), valamint jelen leírásunkban korábban megjelölt irodalmi hivatkozásó. A találmány szerinti eljárást a kiviteli példákkal mutatjuk be, anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket 30 ezekre korlátoznánk. 1. példa 36.5 g (0,1 mól) melil-(5-propilszulfenil-benzimidazol-2)-karbamát 260 cm3 4 ecetsavban levő oldatához 22.8 g (0,1 mól) ammónium-peroxi-diszulfát 40 cm3 vízben levő oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20-30 "C közötti hőmérsékleten keveijük addig, míg vékonyréteg-kromatográfiával kiindulási anyag már nem mutatható ki (kb. 1,5 óra). A reakdióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 cm3 vízzel keverjük, a szuszpenzió pH-ját 5 normál nátrium-hidroxiddal 5-6 közé állítjuk. A kristályokat leszivatjuk, vízzel alaposan kimossuk, megszárítjuk. 27 g (96%) metil-(5-propilszulfenil-benzimidazol-2)-karbamátot nyerünk, mely 217— 219 'C-on olvad. 2. példa 26.5 g (0,1 mól) metil-(5-propiltio-benzimidazol-2)karbamát 50 cm3 ecetsávban levő oldatához 27 g (0,1 mól) kálium-peroxidiszulfát 50 cm3 vízben levő oldatát adjuk. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. 26.8 g (95,8%) metil-(5-pYopilszulfinil-benzimidazol-2)-karbamátot nyerünk, mely 217-219 *C-on olvad. 3-21. példa Az 1. példa szerint eljárva a megfelelő (II) általános képletű vegyületekből kiindulva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: R R1 Op. ‘C termelés % 3. -CH3 -CHj 235-237 (bomlik) 97 4. -C2H3 -CH3 283-286 (b) 95 2
