202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 202 842 B 22 (E)-3-(4-fenil-2-metil-l-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3- -il)-propenalt kapunk sárga, 228 ”C olvadáspontú, szilárd anyag formájában. h) 0,079 g 80%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet nitrogéngáz alatt 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, lehűtjük a szuszpenziót - 10 °C-ra, és keverés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,312 g etil-acetoacetátoL 30 percig keverjük az elegyet, majd 5 perc alatt beadagolunk 1,0 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot, miközben a hőmérsékletet -10 ”C-on tartjuk, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést még 20 percen át Ezután továbbra is -10 'C-on tartva a reakcióelegyet, 15 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 0,34 g (E)-3-(4-fcnil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-propenal 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és folytatjuk a keverést még 2 óra hosszat. A keletkezett vörösbama oldathoz ezután 15 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk és 75 ml dietil-éter, valamint 50 ml víz keverékére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist mossuk háromszor egymás után 50-50 ml vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga, szilárd anyagot szilikagélcn, eluensként etil-acetátot alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk, aminek eredményeképpen 0,35 g, 148-149 'C-on olvadó, sárga terméket, (E)-etil-[7-(4-fenil-2-metil-1 - -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-5-hidroxi-3-oxo-6- -heptenoát]-ot kapunk. 2. hivatkozási példa a) 4,9 g 2-(4-fluor-benzoil)-benzoesav és 100 ml terc-butil-alkohol elegyéhez 2,24 g kálium-(terc-butilát)-ot adunk, és szobahőmérsékleten keverjük 15 percig. Ezután az oldószert rotációs bepárolókészüléken ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml etanolban, hozzáadunk 4,8 g dietil-(bróm-malonát)-ot és 18 órán át viszszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd szárazra pároljuk. A maradék 100 ml vízzel eldörzsölve fehér, szilárd termékké esik szét, amelyet szűrünk, szárítunk, majd végül 60-80 °C forráspontú petroléter és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. Ily módon fehér, 102-104 °C-on olvadó kristályok formájában 3,85 g 3,3-bisz(etoxi-karbonil)-4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-3,4-dihidroizokumarint kapunk. b) 3,85 g 3,3-bisz(ctoxi-karbonil)-4-(4-fluor-fenil)4- -hidroxi-3,4-dihidroizokumarin, 40 ml tömény ecetsav és 40 ml tömény sósav elegyét 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 200 ml jeges víre öntjük. A kivált csapadékot szűrjük és vízzel mossuk, aminek eredményeképpen 2,65 g 4-(4-fluor-fenil)-izokumarin-3-karbonsavat kapunk. A termék fehér por, amelynek olvadáspontja 218-220 ‘C. c) 59,8 g 4-(4-fluor-fenil)-izokumarin-3-karbonsav, 210 ml izopropil-amin és 610 ml etanol elegyét egy zárt, nyomásálló edényben 100 'C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán át Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot 500 ml vízben szuszpendáljuk és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A két réteget elválasztjuk, a vizes fázist tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk, és a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott fehér, mikrokristályos 4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-karbonsav tömege 51,3 g olvadáspontja 128-130 "C. Az elementáranalízis szerint a termék 1,3 mól vizet tartalmaz. d) 4,9 g 4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-karbonsav és 50 ml szulfinil-klorid elegyét 90 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a szulfinil-klorid feleslegét vákuumban, 15 Hgmm nyomáson 40 °C-on ledesztilláljuk. A maradékhoz ezután még háromszor egymás után metilén-kloridot adunk, és minden alkalommal vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 4,35 g fehér, szilárd anyag 4-(4- -fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihiroizokinolin-3- -karbonil-klorid, amelynek olvadáspontja 132-134 'C. e-h) Az 1. hivatkozási példa a-d) pontjában ismertetett eljárást követve, azonban az a) pont szerinti eljárás kiindulási vegyületét, a 4-feniI-2-metil-l -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-karbonil-kloridot megfelelő mennyiségű 4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l ,2-dihidroizokinolin-3-karbonil-kloriddal helyettesítve állítjuk elő a következő vegyületeket: e) 4-(4-fluor-fenil)-3-(hidroxi-metil)-2-izopropil-1 - -oxo-1,2-dihidroizokinolin, amelyet fehér, szilárd anyag formájában kapunk, és amelynek olvadáspontja 110 'C; 0 4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-karbaldehid, amely halványsárga kristályos anyag, és amelynek olvadáspontja 185-187 “C; g) (E)-etil-[3-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-akrilát], amelyet fehér, szilárd anyag formájában kapunk, és amelynek olvadáspontja 99 'C; h) (E)-3-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-akrilsav, amelyet 233-234 ‘C-on olvadó, fehér szilárd anyag formájában kapunk. i) 0,35 g (E)-3-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-akrilsavat feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,26 ml oxalil-dikloridot, és 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó sárga, szilárd terméket 40- 60 ‘C forráspontú petroléterrel mossuk. Halványsárga, szilárd anyag formájában kapjuk ilyen módon az (E)-3- -[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-akriloil-kloridot. j) Az i) pont alatt leírtak szerint előállított (E)-3-[4- -(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-akrilolil-kloridot feloldjuk 10 ml vízmentes toluolban, a lombikot elárasztjuk nitrogéngázzal, és hozzáadunk 58 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) katalizátort. Ezután 5 perc alatt, cseppenként beadagolunk 0,27 ml tributil-ón-hidridet, és a keletkezett oldatot 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen, etil-acetátot használva eluensként, flash-kromatográfiával tisztítjuk. A tisztított terméket 60-80 ‘C forráspontú petroléterrel eldörzsölve, sárga, szilárd anyag formájában 100 mg (E)-3-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-propenalt kapunk, amelynek olvadáspontja 159-161 'C. k) Az 1. hivatkozási példa h) pontjában leírtak szerint eljárva, azonban (E)-3-(4-fenil-2-metil-l-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-propenal helyett (E)-3-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-propenal megfelelő mennyiségéből kiindulva állítunk elő (E)-etil-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2- -dihidroizokinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoát]-ot, amelyet halványsárga olajként kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
