202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 842 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, gyógyászatilag hasznosítható izokinolinonszármazékok - a képletben A jelentése egy (II) általános képletű csoport, ahol R1 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített feni lesöpört, és R2 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos) alkilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; X jelentése etilén- vagy viniléncsoport, előnyösen E-térállású viniléncsoport; és R3 jelentése vagy egy (III) általános képletű csoport, ahol Y1 karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport; és R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy egy (IV) általános képletű, lakton- vagy laktolgyűrűből származtatható csoport, ahol Y2 jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport -, illetve abban az esetben, amikor R5 jelentése hidrogénatom, gyógyszerészetileg elfogadható sóik, például alkálifém-, alkáliföldfém'- vagy ammóniumsóik, továbbá aminokkal képzett sóik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Itt kell tisztáznunk, hogy a leírásban bárhol is történik hivatkozás az (I) általános képletre, és a szövegösszefüggés azt nem zárja ki, mindenkor beleértjük a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is. Hasonló szerkezetű, koleszterin-szintézist gátló vegyületeket ismertet az EP-A-0179559 és EP-A-0114027 számú leírás. A szakemberek számára teljesen nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző izomerek, például diasztereomerek formájában fordulhatnak elő, tehát természetes, hogy a találmány szerinti értelmezésbe mindezen lehetséges izomer formák, továbbá azok elegyei is beletartoznak. Mindazonáltal, ha R3 jelentése egy (III) általános képletű csoport, ahol Y1 hidroxi-metilén-csoportot jelent, előnyösek az eritro-származékok, ha pedig R3 jelentése egy (IV) általános képletű csoport, előnyös, ha a laktol- vagy laktongyűrű 4-helyzetű hidroxilcsoportja transz-állású a molekula többi részéhez viszonyítva. Előnyös továbbá, ha a (IV) általános képletű csoportban a laktól- vagy laktongyűrű (4R,6S)-konfigurációjú, ha X jelentése viniléncsoport, és (4R,6R)-konfigurációjú, ha X etiléncsoportot jelent Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak, és néhány közülük más, gyógyszerként hasznosítható hatóanyagok előállítása során mintköztitermék használható fel, például úgy, hogy egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amint erre a leírás későbbi részében példát is találunk majd. Az (I) általános képletű vegyületek csökkentik a vérben a koleszterin és az úgynevezett kis sűrűségű zsírfehérjék koncentrációját, és így alkalmasak a kórosan megnövekedett koleszterin- valamint zsírfehérjeszinttel járó állapot és az ateroszklerózis, továbbá az ezeket kísérő betegségek, így az angina, a szívinfarktus, az agyi érelzáródás, az aorta aneurizmája, a perifériás érbetegségek, az ismétlődő hasnyálmirigy-gyulladás, a zsíros bőrdaganatok és gombás fertőzések, például a Candida albicans okozta fertőzés megelőzésére, illetve kezelésére. A lentiek értelmében a jelentősebbek közé tartoznak a következő (1) általános képletű vegyületek: A (E)-etil-[7-(4-fenil-2-metil-1-oxo-1,2-dihidro--izokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát); B (E)-7-(4-fenil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizoki-nolin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-hepténsav eritro- és treo-diasztereomerjeinek 2 : 1 arányú elegye; BA a B vegyület nátrimsója; C (E)-6-[2-(4-fenil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokino!in-3-il)-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on transz- és cisz-diasztereomerjcinek 4 : 1 arányú elegye; D (E)-etil-[7-[4-(4-lluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo--l,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6- -heptenoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek 1 : 1 arányú elegye; E (E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2--dihidro-izokinolin-3-il]-3,5-dihidro-6-hepténsav eritro- és treo-diasztereomerjeinek 4 : 1 arányú elegye; F (E)-nátrium-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát] G (E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo--l,2-dihidro-izokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on; H (4R,6S)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]^4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on; I _ (4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil- 1-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinilM-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on; J (3R,5S)-(E)-metil-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát]; K (3R)-(E)-metil-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil- 1-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-3-hidroxi-5- -oxo-6-heptenoát]; L (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izo-propil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il] -vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán; M (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1 ,2-dihidroizokinolin-3-il] -vinil] - -2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán; N (4R,6S)-(E)-4-hidroxi-6-[2-[4-izopropil-2-(4--metoxi-fenil)-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3- -il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on; O (2RS ,4R ,6S)-(E)-2,4-dihidroxi-6- [2-[4-izopropil-2-(4-metoxi-fenil)-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran; P (4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-3-metU-fenil)-4--izopropil-1 -oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]4-hidroxi-3,4,5,6-tctrahidro-2H-pirán-2- -on; Q (2RS ,4R ,6S)-(E)-6-[2- [2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3- -il]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
