202821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklo [3.3.0] oktán-3,7-dion-2-karbonsavészterek előállítására
1 HU 202 821 B 2 A találmán biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavészterek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az eljárás kiteljed továbbá a hozzájuk tartozó monoketálok előállítására is. A biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavész terek fontos potenciális közbenső termékek karbacilin-származékok és szeszkviterpének előállításához, amelyek mind ez ideig csak nagyon nehezen hozzáférhetők. A (II) általános képletű D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7- -dion-2,6-dikarbonsavészterek, e képletben R jelentése CH3 és C2H5, a hasítása nátrium-metilátlal DMSO/metanol-elegyben csak nyomokban ad DJL-biciklo[3.3.Q]oktán-3,7-dion-2-karbonsavésztereket [U. Weiss et al., J. Org. Chem. 42, 3089 (1977)], amelyek az (A) általános képletnek felelnek meg, amelyben R jelentése CH3 és QHS csoport. Meglepő módon azt találtuk, hogy D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-karbonsavészterek 50-70%os kitermeléssel előállíthatók, ha D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsavésztereket, amelyek a (II) általános képletnek felelnek meg, vízben vagy vizet tartalmazó közegben savak jelenlétében részlegesen elszappanosítunk és dekarboxilezünk. A találmány tárgya továbbá (II) általános képletű D,L-diészterek szelektív hasítása is gyengén savas körülmények között D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2- - karbonsavész terekké. Az (I) általános képletű DJL-biciklo[3.3.0]oktán-3,7- -dion-2-karbonsavésztereket, e képletben R metil- vagy etilcsoport és X A Z oxigénatom vagy O O ketálrész, amelyben X jelentése etilén-, trimetilén- vagy 2,2-dimetil-trimctilén-csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsavésztert, amelyben R jelentése a fenti, vizes vagy vizet tartalmazó közegben savak jelenlétében részlegesen elszappanosítunk és dekarboxilezünk és kívánt esetben szelektíven ketálozunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy (III) általános képletű biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,4,6,8-tetrakarbonsavésztereket lúggal kezelünk [J. Óig. Chem. 42, 3089 (1977); Chg. Synth. 64,27-37 (1985)]. A (II) általános képletű D,L-diész terek savas hasítását (I) általános képletű D,L-monoészterekké előnyösen vízben vízoldható savakkal, illetve savelegyekkel végezzük, amelyek lehetőleg metilén-kloridban oldhatatlanok, 0,05-1 mól mennyiségben, 1-6, előnyösen 3- 4 pH-értéken és 20-150 *C, előnyösen 80-100 “C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 2 ‘C-ra hűtjük, amikor is az átalakulatlan (II) általános képletű diészter kikristályosodik, amelyet ily módon legnagyobb részt elkülönítjük és visszanyerünk. A szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk, így nyersterméket kapunk, amelyből a tiszta (I) általános képletű D,L-monoésztcr, amelyben R = CH3 és Z = O, kikristályosodik. A (ül) általános képletnek megfelelő tetrakarbonsavetilészter (R = C2H5), amelynek az olvadáspontja 107 *C, valamint a (II) általános képletnek megfelelő D,L-dikaibonsav-etilészter (R = C2H}), amelynek az olvadáspontja 102,7 *C, kristályos, míg az (I) általános képletnek megfelelő DU-diketon-monoetilészter (R = = C2H5) olaj, így ez a vegyidet csak kromatográfiásan kapható tisztán és ezért közbenső termékként a kristályos D,L-diketon-monometilész terhez viszonyítva (R = CH3) csekély jelentőségű. Vízoldható savakként az észtercsoport lehasítására a citromsav, tejsav, oxálsav, ecetsav, hangyasav, aszparaginsav, glutaminsav, NaHjPO«, amidoszulfonsav és hasonló savak, előnyösen a citromsav, jönnek számításba. Hangyasav és ecetsav használata esetén, amelyek oldószerekként nagyobb mennyiségben kerülnek alkalmazásra, ezek vákuumban könnyen eltávolíthatók lepárlással és így előnyösek. Areakcióidő megrövidítése érdekében lehetőség szerint 50-90 ’C hőmérséklettartományban célszerű dolgozni. Mivel a p-ketoészter-rendszerek a (II) általános képletű DU-diésztérben gyenge savak (koharens savasság), a (II) általános képletnek megfelelő vegyidet vízben vagy szerves oldószerekkel alkotott azeotrópos elegy ékben karbonsavak hozzáadása nélkül is átalakítható (I) általános képletnek megfelelő vegyületté, de kisebb reakciósebességgel. Ily módon olyan (II) általános képletű vegyület például, amelyben R=CH3, körülbelül 41 %-os kitermeléssel ad olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R = CH3, ha a kiindulási vegyületet 1,5 óra hosszat melegítjük xdol/víz-elegyben 120-140 *C-on. A D,L-monoészterek, amelyek (I) általános képletében Z = O, szelektíven átalakíthatók olyan (I) általános képletnek megfelelő DJL-monokctálokká, amelyekben X A Z = O O csoport A folyamatot az A) reakcióvázlat szemlélteti, ahol CH3 I X = -(CHjV, -(CH^, illetve -CHj-C-CH*-. I ch3 Ezek a monoketálok előnyös kiindulási anyagok karbaciklinek előállításához és eddig K. C. Nicolaou et al., által a J. Chem. Soc., Comm.433 (1979) irodalmi helyen leírt módon állították elő biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dionok monoketáljainak karboetoxilálása útján. A találmány szerinti eljárást kiviteli példák segítségével részletesen is bemutatjuk. 1. példa D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2-kaibonsavmetilészter (R = CH3) előállítása D,L-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikarbonsavmetilészterből (R = CH3) a) citromsavval 105 g (0,5 mól) citromsav-monohidrátot feloldunk 13 liter desztillált vízben és olajfúrdőn 85-90 *C-on (belső hőmérséklet) melegítjük az oldatok Ezután 127 g (0,5 mól) finoman porított dimctilésztert adunk egyszerre az oldathoz és a keletkező szuszpenziót élénken keverjük és így 30 perc alatt átlátszó oldat keletkezik. Az oldatot további 90 percig 85-90 *C-on (belső hőmérséklet) tartjuk a lombikban, majd jeges vízzel lehetőleg gyorsan 2 *C-os belső hőmérsékletre lehűtjük a lombik tartalmát. Eközben az átalakulatban (II) általános kép5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
