202814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-rezorcin származékok, mint leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására
1 HU 202 814 B 2 A találmány leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. Ezek a közbenső termékek különösen acil-rezorcinol vegyületek, amelyek leukotrién antagonisták szintézisénél kerülnek felhasználásra. Az (I) általános képletű 3’-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan)-dihidroxi-fenonok fontos közbenső termékek leukotrién antagonista vegyületek, különösen a (B) általános képletű vegyületek szintéziséhez. A (B) általános képletű vegyületek a 4 661 505. számú US A-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. A (B) általános képletű vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek allergiás rendellenességek, így az asztma gyógyítására alkalmasak, ahol a leukotriének - nézetünk szerint - okozati közvetítők. A múltban az (I) általános képletű fenonokat többlépéses eljárással állították elő. Kereskedelmi forgalomból beszerezhető 1,3-dialkoxi-benzolokat (például 1,3- -dimetoxi-benzolt) valamely erős bázisai (így n-butíl-líüummal) reagál látták és a keletkezett fenil-aniont alkilezték megfelelő Rt szubsztituenssel (például n-propil-jodiddal). A 2-szubsztituált-dimetoxi-benzolt ezt követően acilezték Friedel-Crafts reakciókörülmények között (így acetil-kloriddal alumínium-triklorid jelenlétében) és végül az acilezett analóg vegyületet olyan körülmények között tartották, hogy a benzolgyűrű eredeti két alkoxi-szubsztituensének az alki Írészét eltávoh'thassák. Más változatban az acilezési és a védőcsoport eltávolítási lépések rendjét néha felcserélték. Munkánk során kedvező körülményeket teremtettünk mind az acilezés, mind a védőcsoportok egyidőben történő reakciójához. A reakciókörülményeket úgy alakítjuk ki, hogy nincs szükség Lewis-savra (és így egészen elhagyható), amely hagyományosan társul a Friedel-Crafts acilezési lépéssel. A találmány szerinti eljárás egyszerűsíti a szintézist és így csökkenti a leukotrién antagonisták, a fenti (B) általános képletnek megfelelő vegyületek költségeit. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű fenonok előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű dialkoxi-benzolt (III) általános képletű karbonsavval és hidrogén-bromiddal reagáltatunk a reakcióelegy forráspontja és körülbelül 75 *C közötti hőmérsékleten, e képletekben Rí normál propilcsoport; R2 metil- vagy etilcsoport; és R3 metil- vagy eülcsoport. Hasonló vegyületek előállítását ismerteti a Ca 101, 130 396y, Ca 106, 32579n, Ca 106, 52118w és Ca 91, 175 315n referátum. Ezen eljárást* közös vonása, hogy a reakció során Lewis-savat, például cink-kloridot vagy bórtrifluoridot alkalmaznak. Ezek az anyagok melléktermékeket eredményeznek, melyek deponálása környezetvédelmi szempontból igen nehéz. Ezenkívül a Lewis-savak alkalmazása természetszerűleg a vízkizárást követeli meg. Ugyanekkor a találmány szerinti eljárásban víz jelenlétében dolgozhatunk. A Ca 106,32579n referátum ecetsavnak acetil-kloriddá történő átalakítását is igényli, többlet-lépésként. A találmány szerinti eljárás során csak a savat alkalmazzuk, nem szükséges az anhidrid adagolása a reakció lejátszatához. Végezetül a fenti referátumok mindegyike rezorcint alkalmaz kiindulási anyagként, míg a találmány szerinü eljárás intermedierjei dialkoxi-benzol-származékok, melyek a gyűrűben további alkil-szubsztitúciót tesznek lehetővé. Alapvető eltérése tehát a találmány szerinti eljárásnak, hogy más kiindulási anyagot és a referátumoktól eltérően hidrogén-bromid reagenst alkalmaz. A fenti reakció sztöchiometriájának nincs döntő jelentősége. Előnyös azonban, ha legalább körülbelül egy egyenértéknyi (III) általános képletnek megfelelő karbonsav-reagenst használunk egy egyenértéknyi (II) általános képletű dialkoxi-benzolra számítva, de a karbonsav feleslegben való használata előnyös. A hidrogén-bromid csupán katalitikus mennyiségben lehet jelen, bár mólegyenértéknyi vagy felesleges mennyiség is lehet belőle jelen előnyösen a dialkoxi-benzolra vonatkoztatva. Abban az esetben, ha (ül) általános képletű karbonsav ecetsav, akkor különböző, kereskedelmi forgalomban lévő készítményeket előnyösen használhatunk, de a legmegfelelőbb a találmány szerinti eljáráshoz a jégecet. Propionsavat 99%-os oldatként kereskedelemből szerezhetünk be. A propionsavat 99%-os oldatként használhatjuk fel vagy alkalmazás előtt vízzel hígíthatjuk. Hasonló módon a hidrogén-bromid reagenst kereskedelemből beszerezhető 48%-os vizes oldatként használhatjuk. Ezenkívül egészen híg oldatot, így 10 tömeg%os telített, vizes hidrogén-bromid-oldatot is alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásnál. Más változatban hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk keresztül az ecetsavon vagy a propionsavon és így a két sav megfelelő elegyét kapjuk. A dialkoxi-benzol és a karbonsav kiindulási anyagok, valamint a hidrogén-bromid adagolási sorrendjének nincs döntő jelentősége. Előnyösen a dialkoxi-benzolt feloldjuk a karbonsavban és utána a hidrogén-bromidot adjuk az oldathoz, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a savelegyet adjuk hozzá a dialkoxi-benzol kiindulási anyaghoz. A reakció előrehaladása függ a két sav koncentrációjától és a reakcióelegy hőmérsékletétől. Minél nagyobb a savak koncentrációja, annál gyorsabb a reakciófolyamat. A reakció előrehaladását a szokásos kromatográfiás és spektroszkópiás módszerekkel követhetjük, így a reakcióelegy azonos nagyságú mintáit megelemezzük mágneses magrezonanciás-spektroszkópiás, vékonyrétegkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás, illetve nagy nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel. Például egyenlő kis mennyiségeket (így 0,10 ml-t) vehetünk ki a reakcióelegyből meghatározott időközökben, azokat megosztjuk víz és éter között és az éteres réteget bepároljuk. Az éteres réteget még moshatjuk telített konyhasóoldattal és nátriumvagy magnézium-szulfát felett száríthatjuk. A kapott maradékot ezután megelemezzük a választott elemzési módszerrel a még jelenlévő kiindulási anyag és a kívánt termék mennyiségének a megállapítása érdekében. A reakcióidő nagy mértékben függ a karbonsav és a hidrogén-bromid koncentrációjától. A reakcióidő körülbelül 1 órától egészen 5 napig terjedhet, előnyösen körülbelül 12 óra és 48 óra között van. Nagyobb hozamokat és rövidebb reakcióidőket érünk el akkor, ha a karbonsavat és a hidrogén-bromidot feleslegben alkalmazzuk a használt dialkoxi-benzol mennyiségéhez viszonyítva. Például hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk keresztül jégeceten a megfelelő savkeverék előállítása érdekében. A hőmérséklet nem döntő tényező az eljárás kivitelezéséhez szükséges idő alatt. Előnyösen a hőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
