202751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 4-szubsztituált imidazolszármazékokat tartalmazó, stressz hatásokra adott vegetatív idegrendszeri válaszokat csökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 202751B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként racém és dextro-4-[l-(2,3-dimetil-fenü)-etü]-lH-imidazolt és/vagy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, operáció alatti alkalmazásra. A fenti 4- szubsztituált imidazolszármazékok jelenlétében kevesebb altatószer szükséges az adott szintű sebészeti érzéstelenítés biztosítására. A fenti vegyületek csökkentik a keringő katecholaminok szintjét is, ezáltal csökkentik a szív-érrendszer sebészeti beavatkozás következtében fellépő stressz állapotát. Az (I) képletű racém 4-[l-(2,3-dimetü-fenil)etü]-lH-imidazol — amely medetomidin néven ismert — szelektív és erős oa-adrenoreceptor-antagonista hatású vegyület. Ezt a vegyületet korábban, például a 72615 számon közzétett európai szabadalmi leírásban mint vérnyomáscsökentő hatású vegyületet, és a 187471 számon közzétett európai szabadalmi leírásban mint állatgyógyászatban alkalmazható nyugtató-fájdalomcsillapító hatású vegyületet ismertették. Azt is megfigyelték, hogy a fenti vegyület szorongást oldó hatással is rendelkezik, és így általános szorongások, pánik-betegségek és különfélefajta clvonásos tünetek kezelésére is használható. Mivel az (I) képletű vegyületben egy aszimmetriás szénatom van, ez a vegyület — amely két optikailag aktív sztereoizomer racém elegye — d- és 1- enantiomerjeire választható szét. Különösen a denantiomert találták meglepően nagy aktivitású és szelektivitású a2-adrenoreceptor-antagonista hatásúnak. Az ismert vérnyomáscsökkentő hatású vegyületnek, a ldonidinnek (3 202 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismertették legújabban az operáció alatti értékes tulajdonságait. Ezeket a tulajdonságokat Flacke J.W., Bloor B.C., Flacke W.E., Wong D., Dazza S., Stead S.W., Laks H. [Reduced narcotic requirement by clonidine with improved hemodynamic and adrenergic stability in patients undergoing coronary bypass surgery; Anesthesiology 67, 909-971 (1987)] és Ghignone M., Calvillo O., Qu Quintin L. [Anasthesia and Hypertension; The effect of clonidine on perioperative hemodynamics and isoflurane requirements; Anesthesiology 67,901-908 (1987)] ismertették. Az első publikáció szívkoszorú-verőér áthidaló transzplantátum operációnak alávetett betegségekre vonatkozik, akinek a beavatkozást megelőzően, és a műtét alatt is klonidint adtak. A ldonidin alkalmazása csökkentette az érzéstelenítéshez szükséges szerek mennyiségét, és csökkentette a plazmában a katecholaminok koncentrációját. A második publikáció magas vérnyomásban szenvedő betegek operáció alatti hemodinamikájának változását ismerteti klonidinnel végzett előkezelés hatására. A ldonidin csökkentette a szívverés ingadozását és a vérnyomást magas vérnyomásban szenvedő betegek esetén, és az altatószer mennyiségét is kb. 40%-kal csökkentette. Azt tapasztaltuk, hogy a racém vagy d-enantiomer medetomidin, valamint gyógyászatüag elfogadható sóik olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek következtében emlősök sebészeti beavatkozása során használhatók. Különösen a d-enantio-1 mer hasznos ebből a szempontból. Közelebbről, a találmány azon a felismerésen alapul, hogy a medetomidin — más ismert, szedatív-analgetikus hatású szerekkel, például diazepámmal, morfinnal, klórdimetil-diazepámmal — ellentétben csökkenti a norepinefrin-szint stressz-hatásra bekövetkező növekedését, vagyis csökkenti a stressz-hatásra adott vegetatív idegrendszeri választ, így különösen előnyösen alkalmazható a stressz-hatást jelentő különféle sebészeti beavatkozások során. A találmány értelmében tehát a racém vagy dextro-4-[l-(2,3-dimetil-fenü)-etil]-lH-imidazol, és nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók, amelyek emlősökön végzett sebészeti beavatkozások alatt csökkentik a vegetatív idegrendszeri válaszokat az operáció során előforduló stressz-ingerekre. A fenti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az ismert módon előállított racém vagy dextro-4-[l-(2,3-dimetil-fcnü)-etil]-lH-imidazolt és/vagy annak egy nem-toxikus, gyógyászatüag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk. „Ismert módon előállított” kifejezés alatt a technika állásából, például a 187 773 és 198 693 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásból megismerhető eljárásokat értjük. A medetomidin és d-enantiomerje lényegesen csökkenti az altatószer mennyiségét és az egyéb stressz-faktorokat a sebészeti beavatkozások során. A fenti vegyületek minimális alveoláris koncentrációt (MAC-t) csökkentő és kardiovaszkuláris hatását halotánnal altatott kutyákon az alábbiakban ismertetjük. Az altatást 8-11 kg-os hím beagle kutyákon végezzük, halotán/oxigén belélegeztetésével, maszkon keresztül. A légcsőbe csövet vezetünk, majd a légzést úgy szabályozzuk, hogy a szén-dioxid nyomás normális szinten maradjon (C02 ET-4,5%). A bőrön át katétereket ülesztünk 1. az artériában a vér gáztartalmának meghatározására és a vérnyomás mérésére (comb-artéria); 2. a tüdő artériás és központi vénás nyomásának meghatározására és a szív-pcrcvolumen (hődilució) becslésére; és 3. az intravénás folyadék- és gyógyszer-adagolásra. Aküélegzett levegő halotán- és szén-dioxid-koncentrációját (infravörös analízissel), a szívfrekvenciát és ritmust (EKG II. kivezetésével), a szisztémás artériás nyomást, a központi vénás nyomást, a tüdő artériás nyomását folyamatosan mérjük és regisztráljuk. A középhőmérsékletet 37 ’C-on tartjuk szigetelő takarók és melegítőlámpák segítségével. 2 órás egyensúlyba jutási periódus után a halotán MAC-értékét ismert módon meghatározzuk [Nicholls EA., Louis G.L., Prokocimer P.G., Maze M.: Halothane anastheticrequirementsarenot affected by aminophylline treatment in rats and dogs, Anesthesiology 65,637-641 (1986)], és megállapítjuk az alap-heodinamikus funkciókat (közepes artériás vérnyomást, szívfrekvenciát, központi vénás nyo-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
