202746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenadin/ibuprofen kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
HU 202746B nol antihisztaminok közötti fizikai és kémiai összeférhetetlenség problémáját. Mint mondottuk, a megoldást az jelenti, hogy többrétegű tablettát alakítunk ki, melyben az ibuprof ént tartalmazó réteget a piperidino-alkanol antihisztamint tartalmazó rétegtől egy közbülső réteg választja el, mely egy cellulóz-származékból áll. Az ibuprof ént tartalmazó rétegben általában az egész tablettára számítva kb. 30 - kb. 60 tömeg% hatóanyag van, de ez az érték széles határok között változhat. Amint említettük, magának ennek a rétegnek a hatóanyagtartalma is széles határok között változó lehet, de általában kb. 100 és kb. 300 mg közötti érték, előnyösen kb. 200 mg. A réteg ibuprofen-tartalma kb. 40 és kb. 80 tömeg% között változhat. Az ibuprofenes réteg további 20-60 tömeg%-ra hagyományos gyógyászati adalékanyagokat tartalmaz. Ezek lehetnek pl. hígítóanyagok, melyeknek az a célja, hogy a tablettát a hagyományos többrétegű tabletták préseléséhez megfelelő méretűre növeljék. Ilyenek pl. a laktóz, mannit, a kristályos szorbit, a keményítő, cellulóz, mikrokristályos cellulóz, stb. Ezen célra általában előzselatinált keményítőt vagy mikrokristályos cellulózt alkalmazunk. Az ibuprofen réteg általában librikálószert is tartalmaz, melynek célja a granulátum folyási tulajdonságainak javítása, és annak megakadályozása, hogy a tabletta anyaga beleragadjon a feldolgozó berendezésekbe, pl. a tabletta-présszerszámokba. Ilyen pl. a talkum, a kolloid eloszlású szilícium-dioxid, a sztearinsav, a kalcium-, cink- és magnéziumsztearát. Ezek közül általában a sztearinsavat, a kalcium-szteará tot, a talkumot vagy a kolloid eloszlású szilícium-dioxdot alkalmazzuk. Az ibuprofen réteg tartalmaz továbbá dezintegráló szert is, mely a tabletta szétesését segíti elő a beadás után. Ilyenek pl. a keményítő és származékai, mint a nátrium-keményítő-glikolát, a cellulóz és származékai, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), stb. Közülük általában a nátrium-keményítőglikolátot alkalmazzuk. Az ibuprofen réteg rendszerűit tartalmaz egy kötőanyagot, mely a tabletta-keverék kohézióját és a tablettának a préselés utáni épségét biztosítja. Ilyenek pl. a povidon, keményítő, cellulóz, mikrokristályos cellulóz, szacharóz, dextróz, akácmézga, nátrium-alginát és a karboxi-metil-cellulóz. Ezen célra általában előzselatinált keményítőt vagy povidont alkalmazunk. Kívánt esetben az ibuprofen réteg tartalmazhat valamely tartósítószert is a mikroorganizmusokkal való szennyeződés gátlására. Ilyen anyagok pl. a metil- és propil-paraben. Az alkalmazott kötő-, hígító-, tartósító-, dezintegráló-szerek és lubrikánsok mennyisége széles határok között változhat, de általában az ibuprofen réteg tömegére számítva a. a hígítószerből kb. 5 - kb. 50%-ot, b. a kötőanyagból kb. 2- kb. 15%-ot, c. A dezintegrálószerből kb. 0,5 - kb. 10%-ot, d. a lubrikánsból kb. 0,1 - b. 6%-ot, e. a tartósítószerből pedig kb. 0 - kb. 1%-ot alkalmazunk. A találmány szerinti készítmény előállításához 3 felhasználhatjuk a kereskedelemben kapható ibuprofen granulátumokat, melyek közül előnyösen alkalmazható a Mallinckrodt Inc. cég DCI-63 kereskedelmi néven forgalmazott gyártmánya. Kívánt esetben az ibuprofen réteg tartalmazhat egyéb gyógyhatású anyagokat is, éspedig a közönséges meghűlés és a szezonális nátha tüneteinek enyhítésére szolgáló szereket. Ez lehet valamely, a szimpatikus működést fokozó dekongesztív hatású szer, pl. kb. 60 mg pszeudoefedrin. A tabletta közbülső rege fizikai gátat képez az ibuprofen és a piperidino-alkanol antihisztamin között, így megakadályozza az antihisztamin gyors lebomlását. A közbülső réteg kialakítására alkalmazott cellulóz-származék mennyisége széles határok között változhat. A közbülső réteg az egész tabletta tömegének legalább 5%-át előnyösen 5-40%-át, előnyösebben 5-30%-át, még előnyösebben kb. 10- 15%-át képezi. Kívánt esetben hagyományos gyógyhatású anyagokat, pl. valamely, a szimpatikus működést fokozó dekongesszív hatású szert is beépíthetünk ezen réteg(ek)be a piperidino-alkanol antihisztamin stabilitásának veszélyeztetése nélkül. A tabletta másik rétege a teljes tabletta tömegére számítva általában kb. 30% - kb. 60% piperidino-alkanol antihisztamint tartalmaz. Mint említettük, ez a piperidino-alkanol antihisztamin az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenü-metil)-1 -piper idin-butanol. Az antihisztamin mennyisége a fenti határok között változhat, általában kb. 30 mg. A találmány egyik előnyös megvalósításában ez a réteg is tartalmaz szimpatikus működést fokozó dekongresszív hatású szert, általában kb. 60 mg pszeudoefedrint, de egyéb szimpatomimetikus dekongesszív szerek is alkalmazhatók. Ez a réteg tartalmaz továbbá gyógyászati adalékanyagokat, pl. hígítószereket, kötőanyagokat és lubrikánsokat. Minthogy a piperidino-alkanol antihisztaminok vízben gyengén oldódnak, a piperidino-alkanolos réteg ddezintegráló szerként a réteg tömegére számítva előnyösen 2%-50%, még előnyösebben 10%-20% kalcium-karbonátot tartalmaz. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a kalcium-karbonát részben vagy egészben helyettesíthető más, gyógyászatilag elfogadható karbonát- vagy hidrokarbonát-sókkal, pl. nátrium-hidrogén-karbonáttal. A kalcium-karbonát alkalmazása azért előnyös, mert könnyen kezelhető (pl. kevésbé érzékeny a nedvességre). A készítményben egyéb dezintegráló szereket - pl. nátrium-keményítő-glikolátot - is alkalmazhatunk. A terfendint tartalmazó réteg előnyösen szolubilizálószert is tartalmaz. Ez általában valamely nemionos vagy kationos felületaktív anyag, mely a réteg tömegére számítva kb. 0,1 - kb. 6, előnyösen kb. 1 - kb. 4%-os mennyiségben van jelen. A „nem-ionos felületaktív anyag” kifejezésen bármely, a szakmában általánosan ismert, gyógyászatilag elfogadható nem-ionos felületaktív anyagot értünk. E fogalomkörbe tartoznak különböző nem-ionos vegyületek, melyek viszonylag hidrofü és viszonylag hidrofób részekből állnak. Tpikusan ilyen anyagok a hidrofób aminok, savak és alkoholok alkoxilátjai. A „gyógyászatilag elfogadható nem-ionos felületaktív anyag”-ok közé tartoznak 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
