202596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aciloxi-biciklo [3.3.0] oktán-7-on-2-karbonsav-észterek recemát-hasítására sztereospecifikus enzimes vagy mikrobiológiai acilát-hidrolízissel
1 HU 202 596 B 2 A találmány tárgya új eljárás racém 3-aciloxi-biciklo [3.3.0] oktán-7-on-2-karbonsav-észterek enzimek vagy mikroorganizmusok segítségével optikailag aktív 3-hidroxi-vegyületekké (3-alkoholokká) való sztereospecifikus acilát-hidrolízisére. A jelen találmány optikailag aktív (+)-I általános képletű (+)-biciklo [3.3.0] oktanol-származékok - amelyek képletében RiésRí együtt -O-X-O- általános képletű kétvegyértékű csoportot jelentenek, amelyben X jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó egyenesláncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport; Rj jelentése olyan -COOZ általános képletű csoport, amelyben Z 1-7 szénatomot tartalmazó egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoportot, vagy 7-10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportot jelent; - előllítására szolgál. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy (±)-lI általános képletű racém 3a-aciloxi-cisz-biciklo [3.3.0]-oktán-származékokat - amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos, R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy fenilcsoport -valamely lipáz, proteáz, észteráz, krimotripszin, szubtilizin enzimmel vagy Alcaligenes marshallii, Mucor rouxii, Coprynebacterium equi, Trichoderma koningii, Sarcina lutea, Penicillium citrinum, Flavobacterium lutescens vagy Alcaligenes paradoxus jelenlétében sztereospecifikusan elhidrolizálunk, és a keletkező (+)-I általános képletű (+)-biciklo [3.3.0] oktanol-származékot elkülönítjük, vagy abban az esetben, ha az enzim vagy mikroorganizmus a (±)-II általános képletű racemátból a (-)-formát hidrolizálja, a változatlanul maradt, elkülönített (+)-II általános képletű oktán-származékot kémiai úton hidrolizáljuk el. Amennyiben X jelentése 1-7 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó láncú alkiléncsoport, úgy a következő csoportokról van szó: olyan -(CH2)n- általános képletű csoportok, melyekben n jelentése 1-től 7-ig teijedő egész szám, azaz mctilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén- és heptametilén-csoportok; valamint izopropilidén-, eetilidén-, 1-metil-etilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 2- -metil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, 2-metil-trimetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, propilidén-, 1-etil-propilidén-, 1-etil-etilén-, 1,1-dietil-etilén-, 2-etil-etiién-, 2,2-dietil-etilén-, 2-etil-trimetilén-, 2,2-dietil-trimetílén-csoportok stb. Amennyiben Z és R, 1-7 szénatomot tartalmazó egyenes láncú vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelentenek, úgy a következő csoportok jöhetnek számításba: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, szek-pentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, izoheptil-csoportok. Amennyiben Z 7-10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportokat jelent, úgy a következő csoportok jönnek számításba: benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-butil-, 2- -fenil-1-metil-etil-, 3-fenil-l-metil-propil-, 3-fenil-2- -metil-propil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil-butil-, 1-fenil--butil-, l-fenil-1-metil-etil-, 2-fenil-2-metil-propil-, 2- -fenil-l-metil-propil-csoport stb. Az optikailag aktív 6a-karba-prosztaciklin és különösen néhány ebből levezethető vegyület, mint a természetes prosztaciklin (PGI2) stabil analógjai, gyógyászatilag nagyon hasznos anyagok [R. C. Nickolson, M. H. Town, H. Vorbrüggen: Prostacyclin-Analogs. Medicinal Research Reviews, Vol. 5. No. 1. 1-53. old. (1985)]. Az ebben az újabb áttekintésben felsorolt szintézisek hosszúak, és részben csak racém karbaciklineket eredményeznek. Különsen költségesek azok a szintézisek, amelyek a természetes PGI2-nek megfelelő abszolút konfigurációjú karbaciklinekhez vezetnek. Ennek oka az, hogy a jól hozzáférhető, megfelelő kiindulási anyagok akirálisak, és az optikai aktivitást a szintézissorozat folyamán az erre megfelelő közbülső műveletekben kell bevinni. Több szintézis már optikailag aktív 7a-hidroxi-6ß-(hidroxi-metil)-2-oxa-biciklo [3.3.0] oktán-3-on-származékokból indul ki. [Nickolson, R. C., Town, M. H., Vorbrüggen, H.: Prostecyclin Analogs, Medicinal Research Reviews, 5. kötet, 1. szám, 39-41. oldal (1985); Skuballa, W„ Vorbrüggen, H.: Angew. Chem. Intem. Ed. Engl. 20, 1046, (1981)]. Ezzel ugyan megoldódik az optikai aktivitás bevitelének problémája, azonban még több további egymást követő szintézislépést kell végrehajtani a 2-oxa-funkció metiléncsoporttal való szubsztituáláshoz, hogy a 3a-hidroxi-2ß-(hidroxi-metil)-biciklo [3.3.0] oktán-7-on olyan származékaihoz jussunk, amelyek már alkalmasak a karbaciklin-analógokra mindig jellemző a- és co-láncok felépítésére. Egy újabb közlemény cisz-biciklo [3.3.0] oktán-3,7- -dion-származékok felhasználását írja le optikailag aktív karbaciklinek szintézisénél. Kojima és munkatársai a Chem. Pharm. Bull. 33, 2688 (1985)-ben egy olyan eljárást írnak le, amelyben szerepel a racém 7,7-etilén-dioxi-3a-hidroxi-cisz-biciklo [3.3.0] oktán-2-karbonsav diasztereomer sóinak szétválasztása. Ez az eljárás is még 7 reakciólépést igényel ahhoz, hogy 3-oxo-glutár-észterekből kaibaciklin-analógokhoz alkalmas kiindulási anyagokhoz jussunk. Ráadásul egy instabil B-ketosav közbülső terméken át megy a szintézis. Az optikailag aktív karbaciklin-analógok előállítására, amint már előbb leírtuk, semmilyen további olyan szintézisút nem ismeretes, amely egyszerűbb előállítást tesz lehetővé. Felismertük, hogy a racém 3-aciloxi-biciklo[3.3.0] oktán-7-on-2-karbonsav-észterek bizonyos enzimekkel vagy mikroorganizmusokkal sztereospecifikusan hidrolizálhatók alkoholokká úgy, hogy mindjárt a természetes prosztacikleinnek megfelelő konfigurációjú (+) enontiomert kapjuk. így egy lépésben, előnyösebben juthatunk fontos karbaciklin-analógok kiindulási vegyületeihez, mint az ismert eljárásokkal. A találmány szerinti eljáráshoz különösen a következő enzimek megfelelők: Alcaligenes eredetű lipáz-PL (Meito Sangyo cégtől), Candida cylindracea-ból származó lipáz My (Meito Snagyo cégtől), Rhizopus-ból származó „Saiken” lipáz (Nagase cégtől). „Sclerotinia” lipáz (Nagase cégtől), marhapankreászból származó a-kimotripszin (Chemical Dynamics Corporation cégtől), Alcalase T néven forgalmazott proteáz (Novo Industria cégtől), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
