202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.

HU 202548B

szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a szárítást 13,3 Pa nyomáson folytatjuk, így 100 mg (98%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

IR (KBr): 2102, 1768, 1736, 1602, 1486, 1337, 1237,1158,1133,1096,1078,1038,932,699 cm'1.

H-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, 1H);

6,54 (s, 1H); 6,26 (br.s, 2H); 5,98 (d, 2H); 4,89 (d, 1H, J-3,3Hz); 4,73 (q, 1H, J-5,lHz); 4,65-4,62 (m, 2H);

4.41 (dd, 1H, J-9,2 és 10,5Hz); 4,24-4,13 (m, 2H); 3,74 (m, 1H); 3,65 (s. 6H); 3,56 (m, 1H); 3,43 (m, 1H);

3.42 (t, 2H); 3,34-3,30 (m, 2H); 3,26 (dd, 1H, J-5,2 és 14,1Hz); 2,90-2,80 (m, 1H); 2,67 (t, 2H); 1,99 (t, 2H); 1,38 (d, 3H, J-5,lHz).

5. példa

Etopozid-4’-(4-amino-butirát)-ecetsav-só (XHa.Y- 4-acetoxi-ammónium-butiril-csoport) 300 mg (0,429 mmól) etopozid-4’-(4-azido-butirát) 30 ml etil-acetáttal készült oldatához 460 mg Lindlar katalizátort (ólommal mérgezett 5%-os kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátort) és 10 ml jégecetet adunk. Az elegyet 240 kPa nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük, majd celitrétegen átszűrjük, és a szűrletet lassan éter és n-pentán 2:1 térfogatarányú elegyének 100 ml-éhez adjuk. A kapott fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterre! mossuk és 13,3 Panyomáson szárítjuk, így 38,1 g (12,1%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. rH-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,80 (s, 1H);

6.53 (s, 1H); 6,24 (br.s, 2H); 5,98 (d, 2H); 4,89 (d, 1H); 4,73 (q, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,22-4,11 (m, 2H); 3,74 (s, 6H); 3,73 (m, 1H); 3,65 (s, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,47-3,21 (m, 6H); 2,92-2,82 (m, ÍH); 2,31 (t, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,38 (d, 3H).

6. példa

Etopozid-4’-metil-tio-acetát (XHa, Y- metil-tio-acetü-csoport)

3,10g(5,27mól)etopozid, l,76g(8,53mmól)diciklohexil-karboxiimid és 792 mg (7,46 mmól) metil-tio-ecetsav elegyét nitrogén atmoszférában 125 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, és a kapott színtelen oldatot szobahőmérsékleten 100 órán át keverjük, majd további 180 mg metü-tio-ecetsavat adunk hozzá. 17 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után még 250 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 48 órán át tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 175 ml etü-acetáttal 5 percig keverjük, és celitrétegen át szűrjük. A szüárd anyagot négy alkalommal 75-75 ml etü-acetáttal mossuk, és az egyesített szűrletet 300 ml, 0,25 mólos és 7-es pH-jú foszfát pufferrel extraháljuk, majd 250 ml vízzel és két alkalommal 200-200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium- és magnézium-szulfát keverékén szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot gyorsan kovasavgélen kromatografáljuk 100:9- től 98:2-ig változó összetételű metüén-klorid/metanol gradiens elegyet használva eluálószerként. így

1,85 g (52%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szüárd anyag formájában.

H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H);

6.54 (s, ÍH); 6,27 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,89 (d, 1H,

11

J-3,4Hz); 4,74 (q, ÍH, J-5Hz); 4,65-4,62 (m, 2H);

4.41 (dd, ÍH); 4,22 (dd, ÍH); 4,17 (dd, ÍH); 3,72 (m, ÍH); 3,66 (s, 6H); 3,56 (m, ÍH); 3,44 (m, ÍH); 3,43 (s, 2H); 3,34-3,31 (m, ÍH); 3,26 (dd, ÍH, J-14,1 és 5,2Hz); 2,90-2,80 (m, ÍH); 2,64 (d, ÍH, J-2,2Hz, OH); 2,38 (d, ÍH, J-2,5Hz, OH); 2,27 (s, 3H); 1,38 (d, 3H, J-5Hz).

7. példa

Etopozid-4’-(/4-dimetü-amino/-butirát)

(XHa, Y- 4-dimetü-amino-butirü-csoport)

2,60 g (4,41 mmól) etopozidot 220 ml száraz acetonitrüben oldunk, és szobahőmérsékleten 2,20 ml (12,06 mmól) N,N-diizopropU-etü-amint adunk és az oldatot gyorsan 0,82 g (4,89 mmól) sav-hidrokloridból és tionü-kloridból előállított 4-dimetU-amino-vajsav-klorid-hidrokloridhoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 400 ml hideg, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 400 ml etü-acetát és 60 ml telített vizes nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük. A szerves réteget három alkalommal 50-50 ml vízzel és két alkalommal 150-150 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, majd a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatograf áljuk 5-10% metanolt tartalmazó metüén-kloridot használva eluálószerként. így 1,28 g (41%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, cserszínű szüárd anyag formájában.

IR(KBr): 1770,1602,1507,1486,1466,1421,

Í337, 1236, 1160, 1130, 1078, 1038, 1003, 932 cm"1.

*H-NMR (CDCI3,360 MHz): delta 6,81 (s, ÍH);

6,53 (s, ÍH); 6,26 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,89 (d, ÍH, J-3,4Hz); 4,74 (q, ÍH, J-5Hz); 4,65-4,61 (m, 2H);

4.41 (dd, ÍH); 4,22 (dd, ÍH); 4,15 (dd. ÍH, J-3,9 és 10,4Hz); 3,74 (ra, ÍH); 3,65 (s, 6H); 3,56 (m, ÍH);

3.42 (m, ÍH); 3,35-3,31 (m, 2H); 3,27 (dd, ÍH, J-5,2 és 14,1Hz); 2,90-2,80 (m, ÍH); 2,63 (t, 2H); 2,40- 2,36 (m, 2H); 2,40 (s, 6H); 2,01 (m, 2H); 1,38 (d, 3H, J-5Hz).

Tömegspektrum (FAB), m/e 702 (M+H). A C35H43N014 összegképletre számított M+ 701.

8. példa

Etopozid-4’-(/4-dimetU-amino/-butirát)-hidro

klorid

(XHa, Y- 4-dimetü-amino-butirü-hidrokloridcsoport)

155 mg (0,221 mmól) etopozid-4’-(4-dimetüaminobutirát) 7 ml száraz metüén-kloriddal készült és mágneses keverővei kevert oldatát 0 °C-ra hűtjük és lassan, két perc alatt 250 mikroliter (0,250 mmól)

1,0 mólos éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. 10 percig 0 ’C-on tartjuk az elegyet, majd nitrogén atmoszférában kb. 2 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot azután 60 ml száraz éterhez adjuk gyors keverés közben. A kapott fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és 13,3 Pa nyomáson szárítjuk, így 146 mg (89%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér színű szüárd anyag formájában. Az anyag vízben és szerves oldószerekben is oldódik.

^-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 12,65 (br.s,

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7