202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.

HU 202548B

19

20

4,87 (d, 1H); 4,72 (q, 1H); 4,64^1,60 (m, 2H); 4,40 (m. 1H); 4,23-4,12 (m, 2H); 3,76-3,70 (m, 1H); 3,66 (s, 6H); 3,54 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,37-3,20 (m.

3H); 2,90-2,82 (m, 1H); 2,83 (d, 3H); 2,70 (br.s, 1H,

OH); 2,47 (br.s, 1H, OH); 1,36 (d, 3H). 5

Tömegspektrum (FAB), m/e, 646,2111 (M++H). AC31H35NO14 összegképletre számított érték 646,

2136.

22. példa 10

Etopozid-4’-karbamát

(XIIa.Y- amino-karbonil-csoport)

2.00 g etopozidból a 21. példában leírtak szerint

in situ 4’-klór-formiátot készítünk, majd 237 pl (3,74 mmól), 29,8% ammóniát tartalmazó vizes am- 15

mónium-hidroxiddal kezeljük, és a kapott reakcióelegyet a 22. példában leírtak szerint dolgozzuk fel és tisztítjuk, így 0,99 g (46%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. 20

IR (KBr): 1776, 1742 (váll). 1608, 1510, 1490,

1425, 1350, 1238, 1165, 1130, 1100, 1080, 1038, 1010,935 cm'1.

*H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,80 (s, 1H);

6.53 (s, 1H); 6,24 (s, 2H); 5,95 (d, 2H); 5,94 (Jots. 25 2H); 4,88 (d, 1H); 4,73 (q, 1H); 4,63-4,59 (m, 2H);

4.39 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,17 (dd, 1H); 3,71 (m,

1H); 3,67 (s, 6H); 3,54 (m, 1H); 3,38 (m, 1); 3,33- 3,23 (m, 3H); 2,90-2,82 (m, 1H);2,77 (br.s, 1H.OH);

2,58 (br.s, 1H, OH); 1,36 (d, 3H). 30

Tömegspektrum (FAB), m/e 632,1973 (M++H).

A C30H33NO14 összegképletre számított érték 632,1979.

23. példa 35 Etopozid-4 ’-dimetil-kar barnát

(Xlla, Y- dimetü-amino-karbonü-csoport)

2.00 g etopozidból a 21. példában leírtak szerint in situ 4’-klór-formiátot készítünk és tiszta 0,60 ml

(8,9 mmól) dimetü-aminnal reagáltatjuk. A kapott 40 reakcióelegyet a 22. példában leírtak szerint dolgozzuk fel és a terméket kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk etü-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,12 g (50%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szi- 45 lárd anyag formájában.

IR (KBr): 1775, 1733, 1605, 1514,1492,1395,

1340, 1239, 1165, 1132, 1100, 1080, 1040, 1007,

935 cm'1.

‘H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,79 (s. 1H); 50

6.54 (s, 1H); 6,24 (br. s, 2H); 5,96 (d, 2H); 4,88 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J-5Hz); 4,62 (dd, 1H); 4,43-4,06 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,66 (s, 6H); 3,56 (m, 1H);

3.39 (m, 1H); 3,33-3,23 (m, 3H); 3,08 (brjs, 3H);

2,96 (br.s, 3H); 2,91-2,82 (m, 1H); 2,76 (d, 1H, 55

J-2,2Hz, OH); 2,54 (d, 1H, J-2,6Hz, OH); 1,37 (d, 3H,J=5Hz).

Tömegspektrum (FAB), m/e, 660 (M++H). A C32H37NO14 összegképletre számított M+- 659.

60

24. példa

Etopozid-4’-hidrazid

(XHa, Y- hidrazino-karbonil-csoport)

2.00 g etopozidból a 21. példában leírtak szerint

in situ 4’-klór-formiátot készítünk, és 0,86 ml 65

(27,2 mmól) vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 °C-on keverjük, majd 250 ml etü-acetát és 100 ml 7-es pHjúfoszfát puffer között megosztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk 4% metanolt tartalmazó etü-acetátot használva eluálószerként. így 1,52 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szüárd anyag formájában.

ER (KBr): 1774, 1604, 1507, 1488, 1424, 1390, 1339, 1238, 1163, 1132, 1100, 1078, 1038, 1004, 932 cm'1.

1 H-NMR (CDCI3,1 csepp dó-DMSO): delta 6,72 (s, 1H); 6,37 (s, 1H); 6,11 (s, 2H); 5,83 (d, 2H); 4,81 (d, 1H, J-3,0Hz); 4.60 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,44 (d, 1H, J«4,9Hz); 3,39-3,30 (m, 2H); 4,12-4,00 (m, 2H); 3,59-3,12 (m, 6H); 3,53 (s, 6H); 2,76-2,66 (m, 1H); 1,23 (d, 3H, J-4,9Hz).

Tömegspektrum (FAB), m/e 647 (M++H). A C30H34N2O14 összegképletre számított M+- 646.

25. példa

a) Etopozid-4 ’-(2-dimetü-amino-etil)-karbonát

(XHa, Y- dimetü-amino-etoxi-karbonü-csoport)

2,00 g (3,40 mmól) etopozid 250 ml száraz acetonitrülel készült és mágneses keverővei kevert oldatához 1,30 ml (7,48 mmól) N,N-diizopropü-etüamint adunk és az elegyet nitrogén alatt 0 ‘C-ra hűtjük. Az oldathoz 1,94 ml (3,74 mmól) 1,93 mólos toluolos foszgén-oldatot adunk gyorsan, fecskendő segítségével, majd az elegyet 5 percig 0 °C-on keverjük, és 0,51 ml (5,10 mmól) 2-dimetü-amino-etanolt adunk hozzá, majd a keverést egy órán át folytatjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szüárd maradékot 300 ml metüén-kloridban oldjuk. Az oldatot 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, 5% metanolt tartalmazó metüén-kloridot használva eluálószerként, így 1,88 g (79%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szüárd anyag formájában.

ER. (KBr): 1775, 1606, 1511, 1490, 1470, 1424, 1340, 1238, 1167, 1136, 1100, 1080, 1040, 1005, 936 cm'1.

^-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H);

6,53 (s, 1H); 6,25 (s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,88 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J-5,0Hz); 4,65-4,60 (m, 2H);

4,41 (m, 1H); 4,29 (t, 2H, J-6,0Hz); 4,22 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H, J-6,1 és 10,6Hz); 3,74 (m, 1H); 3,67 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,34-3,23 (m, 3H);

2,91-2,79 (m, 1H); 2,64 (t, 2H, J«6,0Hz); 2,28 (s, 6H); 1,38 (d, 3H, J-5,0Hz).

Tömegspektrum (FAB), m/e 704 (M++H). A C34H41HO15 összegképletre számított M+- 703.

b) Etopozid-4 ’-(2-dimetü-amino-etü)-karbonát-hidroklorid-só 510 mg (0,725 mmól) a/ lépésben előáüított vegyület 50 ml száraz metüén-kloriddal készült oldatát nitrogén alatt 0 ‘C-ra hűtjük és 871 pl (0,87 mmól) 1,0 mólos etü-éteres vízmentes

11