202547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epi-podofillotoxin-glükozid-4'-foszfát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202547B

9

10

klór-foszfátot adunk hozzá. Újabb 27 órás, 40-45°C hőmérsékleten végzett keverés után az elegyhez újabb 0,40 ml (1,93 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk, és további 22 órán át 40-45 'C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Utána hozzáadunk 20 ml 5 izoproanolt, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot megosztjuk 500 ml diklór-metán és 400 ml víz között. A vizes részt további 100 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített szerves részeket 250 ml telített nátrium- 10 klorid-oldattal mossuk, és nátrum-szulfát és magnézium-szulfát keverékén megszárítjuk. Az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 2-3% 15

metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 12,50 g (hozam: 85%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer). m/e (relatív intenzitás): 820 (M + H)+. 20

IR-spektrum (KBr): 3460, 2925, 1775, 1601,

1490 cm1.

1 H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,28 (m, 8H),

7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,95 (m, 2H),

4,85 (d, J - 3,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (d, J - 7,6 25

Hz, 1H), 4,56 (d, J - 5,1 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,22- 4,13 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 1H), 3,48 (s, 6H), 3,54- 3,28 (m, 3H), 3,23 (dd, J -14,2; 5,3 Hz, 1H), 2,78 (m, lH),l,35(d,J-5,lHz,3H).

Analízis a CU1H41O16P képlet alapján: 30

számított: C: 60,00, H: 5,04;

talált: C: 60,20, H: 5,16%.

4. példa

Etopozid-4’-foszfát 35

/(IV) általános képletű vegyület, ahoi R1 jelentése metilcsoport, jelentése hidrogénatom, és R' és Rs jelentése egyaránt hidrogénatom/

X oxigénatom 40

0,79 g (0,962 mmól), a 3. példában leírt módon előállított etopozid-4’-difenü-foszfát 95 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,198 g (0,87 mmól), egy frissen felbontott üvegből származó platina-oxidot (Aldrich Chemical Co.). A 45

kapott elegyet egy Parr-féle készülékben 4 órán át 3,15-3,5.104 5 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy celit szűrőrétegen kiszűrjük, és a szűrőréteget etanollal mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson 50

ledesztilláljuk, és a maradékot 14 órán át csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 0,627 g (hozam: 94%) kívánt terméket kapunk.

Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses mód- 55 szer): m/e (relatív intenzitás) - 669 (M+H)+.

IR-spektrum (KBr): 3440, 2930, 1778, 1604,

1498 cm' .

1H-NMR-spektrum (DMSO-dó), delta: 6,93 (s,

1H), 6,46 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,94 (m, 2H), 5,17 60

(széles s, 1H), 4,86 (d, J - 3,93 Hz, 1H), 4,64 (q, J - 7,5; 5,8 Hz, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,20 (d, J - 10,7 Hz, 1H), 4,01 (dd,J - 12,1; 5,3 Hz, 1H), 3,51 (s,6H),

3,51 -2,75 (m, 7H), 2,83 (m, 1H), 1,16 (d, J - 5,1 Hz,

3H). 65

13C-NMR-spektrum (DMSO-dó), delta: 174,5, 151,2, 151,1, 147,7, 146,2, 126,1, 132,3, 128,8,

109.8.109.7, 107,9,101,5,101,2,98,5, 80,0,74,3,

72.7, 71,7, 67,6, 67,2, 65,7, 65,8, 43,0, 37,1, 20,2, 18,5.

Analízis a C29H33O16P. 0,85% H2O képlet alapján:

számított: C: 50,95, H: 5,11;

talált: C: 51,42, H: 4,97%.

5. példa

Etopozid-4’-bisz(2,2,2-triklór-etil)-foszfát

/(IV) általános képletű vegyület, ahol

R6 jelentése metilcsoport,

R1 jelentése hidrogénatom, és

R7 és R8 jelentése egyaránt 2,2,2-triklór-etilcsoport1

A 3. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy difenil-ldór-foszfát helyett bisz(2,2,2- triklór-etil)-klór-foszfátot használunk, és a nyersterméket szüikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 100%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

IR-spektrum (KBr): 1780, 1610, 1490, 1415, 1345,1240,1040,960,725 cm'1.

'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3), delta:

6.81 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,98 (dd, 2H), 4,88 (d, 1H, J - 3,4 Hz), 4,82-4,70 (m, 5H), 4,64 (d, 1H, J - 7,6 Hz), 4,61 (d, 1H, J - 5,3 Hz), 4,41 (dd, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,56 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,34-3,24 (m, 3H), 2,91 -2.82 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, J - 4,9 Hz).

Tömegspektrum (gyorsatom-ütköztetéses módszer): m/e (9828,9848 (M++H).

C33H36CI601 eP: 928,9872.

6. példa

Etopozid-4’-foszfát-dinátrium-só előállítása etopozid-4’-foszfátból

AJ módszer

20 g hidrogén-formában levő, kereskedelmi Dowex 50 x 8-100 kationcserélő gyan tát (Aldrich Chemical Co.) f cleslegben vett 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk. Az így kapott, nátrium-formában levő gyantát betöltjük egy 2 cm átmérőjű oszlopba, és vízzel egyensúlyba hozzuk. 1,25 g (1,87 mmól), a 4. példában leírt módon előállított etopozid-4’-foszf átot feloldunk 25 ml ionmentesített vízben, felvisszük a gyantával töltött oszlop tetejére, és az oszlopot vízzel eluál juk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, megszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehérszínű, habos anyag formájában 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk.

B/ módszer

2,90 g (4,34 mmól), a 4. példában leírt módon kapott, nyers etopozid-4’-foszfáthoz 50 ml ionmentesített vizet, és 3,00 g (35,7 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt a szén-dioxid fejlődése megszűnik. A kapott elegyet az 1. példában leírt módon kromatoggrafáljuk. Az oszlopot először 300 ml ionmentesített vízzel, majd ezután víz és me-6