202547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epi-podofillotoxin-glükozid-4'-foszfát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202547B A jelen találmány tárgya eljárás az epi-podofülotoxin-glükozidok daganatellenes hatású 4’-foszfát-származékai, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A VP-16 jelzésű (H/ általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése metilcsoport) és a VM-26 jelzésű tenipozid (ÍV általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése 2-tienil-csoport) a klinikai gyakorlatban használatos rákellenes szerek, amelyeket a (II) képletű, a természetben előforduló lignán-származékból a podofillotoxinból származtathatunk le. Az etopozidot és tenipozidot magába foglaló vegyületcsaládot esetenként a ,,4’-demetU-epi-podofillotoxin-glükozidok” néven említik. Az etopozid és a tenipozid hatásosnak bizonyult a rák különféle fajtáinak kezelésében, ezek például a hererák, kissejtes tüdőrák, továbbá a petefészek, emlő, pajzsmirigy, hólyag, agy rákos megbetegedései, ezenkívül a nemlimfocitás leukémia és a Hodgkin-féle betegség. Az etopozidot és a tenipozidot, valamint az ezek előállítására szolgáló eljárást a 3,408,441 számú amerikai egyesült államokbeli leírás (feltalálók: Wartburg és munkatársai) és a 3,524,844 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (feltalálók: Keller-Juslen és munkatársai) ismertetik. Az említett két leírásban ismertetett vegyületek, és különösen az etopozid és tenipozid szolgál a jelen találmány szerinti epi-podofillotoxin-glükozid-4’foszfát-származékok előállításának kiindulási anyagául. A hidroxilcsoportot tartalmazó gyógyászati hatóanyagok hatástartamának meghosszabbítására már korábban is alkalmazták a foszforilezést. A foszforilezett származékokat azután in vivo (az élő szervezetben) egy foszfatáz enzim lehasíthatja, és így a hatásos alapmolekula szabaddá válik. A foszfátokat mint lehetséges prodrugokat röviden tárgyalja az alábbi összefoglaló cikk: „Rational for Design of Biologycally Reversible Drug Derivatives: Prodrugs” (A biológiai körülmények között megfordítható módon átalakítható gyógyszer-származékok tervezésének alapjai: prodrugok, Sinkula és Yalkowsky, J. Pharm. Sei (1975), 64,181-210., 189- 191.). Ismertek daganatellenes hatóanyagok foszfátjai, például a kamptotecin (Japan Kokai, 21-95, 394 és 21-95, 393, Derwent Abst. No. 87-281016, illetve 87-281015) és daunorubiciné (4,185,111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (ül) képletű podofillotoxin-foszfát-dinátrium-sót Seligman és munkatársai előállították. Ezt a foszfátot azonban a prosztánsav-foszfatáz-enzim nem hidrolizálta el, és e vegyület toxieitása nem volt kisebb, mint a kiindulási anyagként használt podofülotoxiné (Cancer Chemotherapy Report Part I (1975), 59,233-242.). A jelen találmány tárgya eljárás a 4’-demetilepi-podofillotoxin-glükozidok daganatellenes hatású foszfát-észtereinek előállítására. A 4 ’-deme tilepi-podofillotoxin-glükozidoknak különösen a dihidrogén-foszfátjai és ezek sói vízben igen jól oldódó vegyületek, ami farmakológiai szempontból lényegesen előnyösebb, mint az ugyanezen vegyületcsaládhoz tartozó hatóanyagok, az etopozid és tenipozid, amely utóbbiak csak igen kis mértékben ol1 dódnak vízben. A jelen találmány tárgya eljárás a 4’-demetU- epi-podofillotoxin-glükozidok (IV) általános képletű 4’-foszfát-származékai és ezek gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, ahol a (IV) általános képletben R6 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és R7 és R8 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy trihalogén-etilcsoport. A (TV) általános képletű vegyületek lehetnek monoanionos vagy dianionos sók. A kation lehet valamely fém-ion, mint például egy alkálifém-ion vagy alkáli-földfém-ion, vagy valamely más, szokásos fém-ion, vagy pedig valamely szerves, nitrogénatomot tartalmazó csoport, mint például ammonium-, mono-, di-vagy trialkil-ammónium-ionvagy piridinium-ion. Előnyös kationok például a nátrium-, kálium-, lítium-, cézium-, magnézium-, kalcium-, alumínium-, ammonium- és a mono-, diés/vagy trialkil-ammónium-ionok. Előnyösek például azok a (TV) általános képletű vegyiüetek és ezek gyógyászatüag elfogadható sói, ahol R7 és R° egyaránt hidrogénatom. A legelőnyösebb az etopozid-4’-dihidrogénfoszfát és tiofoszfát, valamint ezekmegfelelő dinátrium-sói, lásd az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületeket. Előnyösek továbbá azok a (IV) általános képletű vegyületek, ahol R7 és R8 jelentése azonosan fenilcsoport. A találmány szerint a (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) az olyan (IV) általános képletű vegyületek bázisokkal képzett sóinak előállítására, ahol R7 és R8 jelentése egyaránt hidrogénatom, valamely (VHI) általános képletű, ahol R1 és R6 jelentése a fenti, vegyületet valamely, a sósav megkötésére alkalmas reagens jelenlétében egy P(X)Cl3 általános képletű, ahol Xjelentéseafenti, vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkezett (VH) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R6 jelentése a fenti, egy bázis jelenlétében hidrolizáljuk, b) az olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* és R8 a fenti, R7 és R8 fenilcsoport és X oxigénatom, valamely (VEI) általános képletű, ahol R1 és R° a fenti, vegyületet difenil-ldór-foszfáttal vagy bisz(trihalogén-etil)-klór-foszfáttal reagáltatunk, és kívánt estben a kapott (IV) általános képletű vegyületet redukáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyület sójává alakítunk. A jelen leírásban - amennyiben külön másképp nem adjuk meg - az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat jelent, a „halogénatom” kifejezés bróm-, klór-, fluor- vagy jódatomot jelent, továbbá az „etopofos” kifejezés 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
