202545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy nojirimicin intermedier előállítására
HU 202545B 1 A találmány tárgya új eljárás 5-amino-5-dezoxi-1,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranóz előállítására. A homonojirimicin glikozidokat a 4 634 765 számú amerikai szabadalmi leírás szénhidrát lebontó enzim inhibitorként és antidiabetikus vegyületekként ismerteti. Ezeket a vegyületeket egy megfelelően védett homonojirimicin vegyidet és egy védett glikozil-halogenid reakciójával állítják elő. A szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a védett homonojirimicin - vegyületet egy nehézkes többlépéses szintézisben, D-glükopiranóz tetrabenzil éterből kiindulva állítják elő. így, bár a termékeket elő lehet állítani a leírt módon, mégis célszerű lenne a nehézkes többlépéses szintézis elkerülése. A 4 634 765 számú amerikai szabadalmi leírás szerint a homonojirimicint magát nem használták intermedierként a védett homonojirimicin-származék előállítása során, de a teljes szintézisben használni lehetne, ha lenne egy olyan eljárás, amely a vegyületet rendelkezésre álló és olcsó kiindulási anyagokból, kényelmesen állítaná elő. Egy üyen eljárásnak még további értéket adna az, ha nojirimicin (ismert gükozidáz inhibitor) és dezoxinojirimicin előállításra is alkalmas lenne; akár úgy, hogy ezeket a vegyületeket intermedierként állítaná elő, akár úgy, hogy az eljárás valamilyen pontján módosítva jutna a vegyületekhez. Ilyen eljárás azonban ezidáig nem ismeretes. A fentiekben tárgyalt vegyületcsalád vegyületeinek igen jó és rendelkezésre álló kiindulási anyaga lenne a D-glükuronolakton, s irodalmi utalások vannak ezen vegyidet alkalmazására polihidroxilezett ciklikus aminosavak sztcreospecifikus szintéziseiben, valamint ilyen aminosavak dezoxinojirimicinné való átalakítására. Bashyal és társai /Tetrahedron, 43,415 (1987)/ olyan eljárásokat ismertetnek, amelyekben D-glükuronolaktont reagáltatnak acetonnal, ilyen módon egy acetonidot állítanak elő, majd a szabad C-5 hidroxil-csoportot a megfelelő aziddá alakítják. A reakciót megfelelő megválasztásával bármelyik azid sztereoizomert elő lehet állítani. Bashyal ezután leírja az azid katalitikus redukcióját a megfelelő aminná, amikor is a reakcióelegyet rögtön kezeli benzil-klór-formiáttal úgy, hogy a redukció amin termékét a megfelelő karbamát formájában izolálja. Ezután savval lehasítja az acetonidcsoportot, előállítva így a megfelelő dihidroxi-származékot, amelyet azután ecetsavban hidrogénez és egy reakciósorozat után trihidroxi-pipekolinsavat állít elő. Bashyal leírja az azido-acetonid hidrolízisét is, amelynek célja az acetonid eltávolítása és a megfelelő dihidroxi-származék előállítása, amelyből ecetsavban való katalitikus hidrogénezéssel szintén előállítja a trihidroxi-pipekolinsavat. A 36 28 486 számú német közrebocsátási irat (Bayer) szintén egy azido-acetonid -*■ trihidroxi-pipekolinsav átalakítást ismertet. Ez az eljárás több különálló reakciólépést tartalmaz, de nem izolálnak egyetlen vegyületet sem, a végtermék pipekolinsav kivételével. Meg kell említeni, hogy a Bayer eljárás is leírja ennek a savnak nátrium-bórhidriddel és bór-trifluoriddal való redukcióját dezoxinojirimicinné. A nojirimicin szintézisét Tsuda és társai /Hete-2 rocycles, 27, 63 (1988) írták le. A szintézis a fentiektől teljesen eltérő eljárás, amely 5-amino-5-dezoxid-l,24)-izopropilidén-a-D-glükofuranóz intermedieren keresztül, a kereskedelemben kapható 1,2-izopropüidén-D-glükofuranóz kiindulási anyagból kiindulva állítja elő a nojirimicint. A vegyület C-5 hidroxü-csoportjának térszelektív oxidációjával előállítják a megfelelő ketont, amelyet aztán átalakítják az 0-metü-oximmá. Ezután az oxim redukciójával kapják meg a fenti amint. Ezt az említett amint az előzőleg ismertetett eljárásokkal, a biszulfit addukton keresztül alakítják át nojirimicinné. Bár Tsuda szerint ez az eljárás egy jó gyakorlati módszer nojirimicin előállítására a sztereoizomerek kromatográfiás elválasztása nélkül, mégis, úgy tűnik, hogy a szennyeződések eltávolítását kromatográfiás úton végzik, és az aminnaknojirimicinné való átalakítása egy izomerkeveréket eredményez és csak a nojirimicin biszulfit addukt kedvező kristályosodási viselkedése teszi lehetővé az anyag előállítását. Sőt, bár a második izomer oldatban marad és nincs hatással a nojirimicin addukt izolálására, de a tény, hogy gyakorlatüag nem elhanyagolható mennyiségben keletkezik, csökkenti a kapható nojirimicin mennyiségét. A találmány tárgya új eljárás nojirimicin, homonojirimicin és rokon vegyületek előállítása során intermedierként alkalmazható (I) képletű 5-amino-5- dezoxi-l,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranóz előállítására 5-azido-5-dezoxi-l ,2-0-izopropilidén-oc- D-glükuronolakton hidrides redukciójával. Ezt az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti: (H)-(i) Az eljárást valamilyen hidrid redukálószerrel, inert oldószerben hajtjuk végre. Hidrid redukálószerként például lítium-alumínium-hidrid, lítiumtri-t-butoxi-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid, lítium-bórhidrid és nátrium-bórhidrid, előnyösen lítium-alumínium-hidrid alkalmazható. Inert oldószerként előnyösen étereket, legelőnyösebben tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten, melegítés nélkül hajtjuk végre, bár kívánt esetben enyhe melegítéssel vagy visszafolyató hűtő alatti melegítéssel is gyorsíthatjuk a reakció végbemenetelét. A fenti reakció különlegesen speciális olyan szempontból, hogy szimultán megy végbe az azidcsoport aminná való redukciója (a sztereokémiái konfiguráció megtartása mellett) és a lakton savas részének a megfelelő alkohollá való redukciója. Az eljárás nincs hatással a ciklikus glükozid részre, mert az izopropilidén ketálként védett. Amikor a kapott termékről eltávolítjuk a ketál védőcsoportot, a molekula a glükozid része felnyílhat, majd a nitrogénnel újraciklizálódva alakulhat ki a nojirimicin. A kiindulási 5-azido-5-dezoxi-l,2-0-izopropiIidén-a-D-glukuronolakton kiindulási anyagot a-D- glukoronolaktonból kiindulva 5 reakciólépésben állítjuk elő Bashyal és társai /Tetrahedron, 43, 415 (1987) / módszere szerint. A fenti eljárássíd kapott 5-amino-5-dezoxi- 1,2-0-izopropüidén-a-D-glOkofuranózt Tsuda és társai /Heterocycles, 27,63 (1988) / módszerével nojirimicin biszulfit addukttá alakíthatjuk. A biszulfit addukt kvantitative nojirimicinné alakítható Inon je és társai /Tetrahedron, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
