202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B 3 4 (1-4 szénatomos)-alkoxi-(2-4 szénatomos)-alkoxi(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, igya 2-metoxi-etoxi-metil-csoport. Egy di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport előnyösen egy di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(l-3 szénatomos)-alkil-, mint a dimetoxi-metil-, dietoxi-metU-, dipropiloxi-metil-, 1,1- vagy 2,2-dietoxi-etil-, diizopropiloxi-metil-, di-nbutoxi-metü- vagy 3,3 -dimetoxi-pr opil-csoport. Egy hidroxi-(3-8 szénatomos)-cikloaÜdl-csoport például egy l-hidroxi-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-, így az 1-hidroxi-ciklobutil-csoport. Egy oxa- vagy tia-(3-6 szénatomos)-cikloalldlcsoport előnyösen 2-oxa-ciklopropil-(oxiranil-), 2- vagy 3-oxa-ciklobutil- (oxetanil-), 2-vagy 3-tia-ciklobutil- (tietanil-), 2- vagy 3-oxaciklopentil (tiolanil-) vagy 2-oxa-ciklohexü- (tetrahidro-piranil-) csoport. Egy dioxa--(3-6 szénatomos)-cikloalkilcsoport előnyösen az 1,3-helyzetben 2 oxigénatomot tartalmaz. Ilyen például az l,3-dioxolan-2-U- vagy az l,3-dioxan-2-il-csoport. Egy ditia-(3—6 szénatomos)-cikloalkil-csoport előnyösen az 1,3-helyzetben 2 kénatomot tartalmaz; ilyen például az l,3-ditiolan-2-il-vagy az 1,3- ditioxan-2-il-csoport. Egy oxatio-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-csoport például az l,3-oxatiolan-2- il-vagy l,3-oxatiozan-2-il-csoport. Egy (3-6 szénatomos)-cikloalkil-(hidroxi)-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport jelentése például 1-ciklopropil-l-hidroxi-metil- vagy 1-hidroxi-l-ciklobutil-metil-csoport. Egy rövidszénláncú-alkü-tiocikloalkil-(hidroxi)-rövidszénláncú-alkil-csoport például az l-hidroxi-l-(2-metü-tio-ciklopropil)csoport. Egy halogénatom, mint az R , R vagy R aromás és/vagy aralifás csoportok helyettesítője előnyösen klóratom, de lehet fluor-, bróm- vagy jódatom is. Egy fenil- vagy naftü-csoport egy vagy egynél több, előnyösen egy vagy két azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazhat. Egy fenil-(l-4 szénatomos)-alkü-csoport például a benzil-, 1- vagy 2-fenetil- vagy 2- vagy 3-fenilpropil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen a gyógyászati szempontból elfogadható sókat jelentik, amüyenek a megfelelő savakkal képezett addíciós sók, valamint a bázisokkal képezett sók. A savaddíciós sók képzéséhez megfelelő sav pl. valamely ásványi sav, így sósav, hidrogénbromid, kénsav vagy foszforsav, vagy a szerves savak, mint a szerves szulfonsavak, pl. a benzolszulfonsav, 4-toluol-szulfonsav vagy a metánszulfonsav, és a szerves karbonsavak, amüyen az ecetsav, tejsav, palmitinsav, sztearinsav, almasav, maleinsav, fumársav, borkősav, aszkorbinsav vagy citromsav. A bázisokkal képezett sók közé tartoznak pl. a következők: alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók, így nátrium-, kálium-, kalciumvagy magnézium-sók, vagy ammónium-sók, így az ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal — amilyen pl. a dietilamin, di-(2-hidroxi-etil)-amin vagy tri-(2-hidroxi-etü)-amin — képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek belső sókat is képezhetnek. Aszimmetrikus szénatomok jelenlététől függően a találmány szerinti vegyületek izomerek (különösen racemátok) keverékei alakjában, vagy a tiszta izomerek alakjában, különösen optikai antipódokként fordulhatnak elő. 5 Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése l,l-di(l-4 szénatomos)-alkoxi-(l-5 szénatomos)-alkil-csoport, R1, R2 és R3 közül az egyik jelentése hidrogén- 10 atom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkü-, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy a fenücsoportban adott esetben halogénatommal, 1- 15 4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi- és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 7-10 szénatomos fenü-alkil-csoport és a másik kettő jelentése hidrogénatom, ismert köztitermékek olyan megfelelő vegyüle- 20 tek és sóik előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom (EP-A181.833). Ismeretesek az olyan (I) általános képletű vegyületek sói is. amelyekben R jelentése szénhidrogén-csoport, R1 és R3 jelentése hidrogénatom és Rz jelentése hidrogén- 25 atom vagy alkilcsoport; javasolták ezek lángvédő és felületaktív anyagként való alkalmazását (1 351 503. számú brit szabadalom). Azok az (I) általános képletű vegyületek azonban, amelyekben R jelentése l,l-di(l—4 szénato- 30 mos)-alkoxi-(l-5 szénatomos)-alkil-csoport, R* és R2 közül az egyik jelentése hidroxücsoport és R3 és az R1 és R2 közül a fennmaradó csoport jelentése hidrogénatom; azok a találmány szerinti konkrét (I) általános képletű vegyületek. amelyekben R jelen- 35 tése dietoximetil-csoport, R1 és Rz közül az egyik jelentése p-klór-fenil- vagy metücsoport és a fennmaradó csoport, valamint R3 jelentése hidrogénatom, és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése egy -CH(OR’)2 általános 40 képletű csoport, ahol R’ jelentése 1-4 szénatomos alkü-, pl. eUK propil-, izopropil- vagy n-butü-csoport és R1, RZ és R3 közül a másik jelentése hidrogénatom, valamint ezek sói az irodalomban nem találhatók meg leírva és így újnak tekintendők. 45 A találmány ezért vonatkozik az olyan új (I) általános képletű vegyületekre is. amelyekben R jelentése dietoximetü-csoport, R1 cs Rz közül az egyik jelentése p-klór-fenil- vagy metil-csoport és a másik, valamint R3 jelentése hidrogénatom, vagy ame- 50 lyekben R jelentése egy -CH(OR’)2 általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkü-, így etil-, propil-, izopropü- vagy n-butü-csoport és R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezek sóira is. 55 Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Hatásos kötődést mutatnak a GABAb receptoron és azt találtuk, hogy ezek antagonistaként 60 hatnak az említett receptor tekintetében. Ami a mechanizmust ületi: a GABAb receptorokon érvényesülő antagonizmus növelheti a gyorsan élénkítő aminosavak — azaz a glutamátok és az aszparátok — átvivőinek felszabadulását és így javítja az agy- 65 ban végbemenő információ-feldolgozást. Ezzel 3
