202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

15

16

7. táblázat

(la) általános képletű vegyületek

A példa

száma

R5a

Hozam, %

Megjegyzés

18.

(13) képletű csoport

22

1

19.

(14) képletű csoport

27

2,3

20.

(15) képletű csoport

40

4,5

21.

(16) képletű csoport

14

6,7

22.

(17) képletű csoport

13

8,9

23.

(18) képletű csoport

14

10,11

24.

(19) képletű csoport

16

12,13

Megjegyzések a 7. táblázathoz:

1. NMR-spektrum vonalai ("A" oldószer): 1,42 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s,

1H), 7,82 (m,lH), 8,1 (d,lH). 20

2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 6H), 3,32 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).

3. A kiindulási anyagot a következőképpen állít- 25 juk elő: 4,0 g 8H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-on

200 ml acetonitrillel készített, forrásban lévő oldatához 5,26g Lawesson-reagenst adunk, és az elegyet

1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 15 g 70-230 mesh szem- 30 cseméretű szüikagélt adunk hozzá, és szárazra pároljuk. A maradékot 300 g szüikagéllel töltött oszlopra helyezzük, és 5-10% metanolt tartalmazó metanol/dildór-metán eleggyel eluáljuk. 2,7 g 8H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-tiont kapunk. 1,5 g így ka- 35 pott termék 50 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben 2,0 g trimetüoxónium-tetrafluor-borátot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumhoz erélyes keverés 40 közben 100 ml vízmentes étert adunk. 1,3 g 7-(metü-tio)-tiazolo[3,2-a]pirimidinium-tetrafluor-bor át válik ki.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,78 (s,

3H), 8,04 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,24 (d, 45

1H).

4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s. 6H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,18 (d, 1H), 4,6 (m,

3H), 5,1 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,72 (s,

1H), 8,12 (d, 1H). 50

5. A 2,3-dihidro-7-(metil-tio)-tiazolo[3,2-a]pirimidinium-tetrafluor-borátot a 3. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 2,3-dihidro-8H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-onból kiindulva.

6. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 55

(s, 6H), 3,58 (dd, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,1

(d, 1H), 5,82 (d. 1H). 6,75 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,6 (d,

1H), 9,21 (s, 1H).

7. A kiindulási 5-(metoxi-karbonü)-7-(metütio)-tiazolo[3,2-a]-pirimidinium-tetraborátot a 3. 60

megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 5-(metoxi-karbonil)-8H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-ónból. A terméket az amino-metil-cefem-vegyülettel reagáltatva a metü-tio-csoport szubsztitúcióján kívül a metil-észter hidrolízise is lezajlik. 65

8. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,12 (t, 3H), 1,42 (s, 6H), 2,7 (s, 2H), 3,3 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,18 (d, 1H).

9. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,72 g 2-amino-5-(etoxi-karbonü-metü)-tiazol, 1,96 g etü-propionát, 0,15 ml 25%-os vizes tetrametil-ammónium-hidroxid-oldat és 50 ml abszolút etanol elegyét 16 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. 1,6 g szilárd 3-(etoxi-karbonü-metil)-8H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-ont kapunk. NMR- spektrum vonalai (DMSO-dő): 1,2 (t, 3H), 4,1 (m, 4H), 6,15 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,18 (d, 1H).

Ezt a terméket a 3. megjegyzésben közöltek szerint 3-(etoxi-karbonil-metil)-7-(metü-tio)-tiazolo[3,2-a]pirimidinium-tetrafluor-boráttá alakítjuk.

10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 9,23 (d, 1H).

11. A 2-(metü-tio)-benzo[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidinium-tetrafluor-borátot a 3. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő lH-benzo[4,5]tiazolo[3,2- a]pirimidin-2-onból.

12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 2,75 (s 3H), 3,35 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 8,98 (d, 1H).

13. A2-metü-7-(metil-tio)-l,3,4-tiadiazolo[3,2- ajpirimidinium-tetrafluor-borátot a 3. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő 8H-2-metü-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-onból.

25-28. példa

200 mg (0,4 mmól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2- amino-tiazol-4-U)-2-(/27-1 -karboxi-1 -metil-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav, 120 pl (0,8 mmól) trietü-amin és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, 25 *C-on hozzáadjuk a megfelelő N-alkil-4-(metil-tio)-pirimidinium-sót. 0,6 mmól reagenst használunk fel. 30 perc elteltével az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, oktadecil-szilánnal töltött oszlopon tisztítjuk.

Ezzel az eljárással állítjuk elő a 8. táblázatban felsorolt (lg) általános képletű vegyületeket.

9