202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

(CDCb): 1,29 (t. 3H), 3,3 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,3 (q, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,73 (q, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,26 (m, 15H).

Az így kapott 3-(azido-metü)-vegyületet trifluor-ecetsavban Raney-nikkellel redukáljuk, és a terméket Diaion CHP20P gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. 3-(Amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-(2-etoxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,2 (t, 3H), 3,26 (d, 1H), 3,48 (széles s, 2H), 3,68 (d, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,97 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 6,69 (s, 1H).

2. Kiindulási anyagként 3-klór-l -metü-piridazinium-jodidot használunk fel.

3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,2 (t, 3H), 3,31 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,48 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).

4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,9 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 3,44 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,28 (s, 3H), 4,57 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (széles 1H), 7,92 (széles, 1H),

8,9 (d, 1H).

5. A kiindulási anyagot 2-[(Z)-l-(terc-butoxikarbonil)-ciklobut-l-il-oxi-imino]-2-(2-tritil-ami no-tiazol-4-il)-ecetsavból állítjuk elő az 1. megjegyzésben leírt módszerrel. 3-(Azido-metil)-7-[(Z)-2-9

(1 -terc-butoxi-karbonil)-ciklobut-l -il-oxi-imino] -2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3- em-4 -karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,38 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 1,89 (m, 5 1H), 2,35 (m, 4H), 3,45 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,9 (d,

1H), 4,38 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,13-7,37 (m, 15H).

A kapott 3-(azido-metil)-cefem-vegyületet a 1. megjegyzésben közöltek szerint redukáljuk, és a ka- 10 pott 3-(amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)(Z(-2-( 1 -karboxi-ciklobut-1 -il-oxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat Diaion CHP20 gyantán kromatografálva részlegesen tisztítjuk.

15 7-14. példa

Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, azonban a megfelelő heterociklusos vegyületekből indulunk ki. A reakciót dimetil-formamidban, trietil-amin jelenlétében, vagy vizes dimetil-formamid- 20 ban, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy

vizes dimetil-formamidban, nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és 90 'C közötti hőmérsékleten, 1-20 órán át végezzük. A terméket oktadecil-szilán oszlopon kromatografál- 25 va tisztítjuk. A 3. táblázatban f elsorolt (Ic) általános

képletű vegyületeket kapjuk.

10

3. táblázat

(Ic) általános képletű vegyületek

A példa száma

R2c

r5c

Hozam, %

Megjegyzés

7.-C(CHs)2COOH

(6) képlet

17

1,2,3

8.-C(CH3)2COOH

(7) képlet

7

4,2,5

9.-C(CHj)2COOH

(8) képlet

16

6,7,8

10.-C(CH3)2COOH

(9) képlet

26

9,2,10

11.-CH3

(6) képlet

33

11,12,13

12.-CH3

(7) képlet

36

14,15

13.-C(CH3)2COOH

(10) képlet

22

16,17,18

14.-C(CH3)2COOH

(11) képlet

20

19,17,20

Megjegyzések a 3. táblázathoz:

1. A kiindulási anyag előállítása során 3-klór-piridazint diklór-metánban, 18 órán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk. 3-Klór-1- metil-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk.

2. Eluálószer: 20:79:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy.

3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s,3H), 1,52 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,95 (d, 1H).

4. A kiindulási anyag előállítása során 3-fluorpirazint diklór-metánban, 4 órán át forralás közben trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk. 1 -Metil-3 -fluor-pirazinium-tetrafluor-borátot kapunk.

5. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). 8,0 (d, 1H). 8,19 (s. 1H), 8,6 (d, 1H).

6. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,6-Diklór-piridazin és trimetil-oxóniumtetrafluor-borát reakciójával 3,6-diklór-l-metilpiridazinium-detrafluor-borátot készítünk. 2,0 mmól így kapott vegyületet acetonitrillel készített oldatához 2,0 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, 50 néhány csepp trietil-amint és 2,4 mmól 2-acetamido-l-merkapto-etánt adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékhoz étert és diklórmetánt adunk. A terméket kristályosítjuk. 3-Klór- 55 1 -metil-6-(2-acetamido-etü-tio)-piridazinium-tet

rafluor-borátot kapunk.

7. Eluálószer: 23:65:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy.

8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53

60 (s, 1H), 1,54 (s, 1H), 3,6 (széles s, 2H), 3,99 (s, 3H),

4,6 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17 (d. 1H), 5,9 (d, 1H),6,9S (s, lH),8,16(dd,2H).

9. A kiindulási anyag előállítása során 4-metoxipiridazint diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 8

65 órán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal rea-6