202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

olajos l-(penta-3,4-dienü)-4-piridont kapunk.

19. A kiindulási piridon-vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: 1,97 ml 1,3-diklór-propén (cisz- és transz-izomerek elegye) és 2,00 g 4-hidroxi-piridin 25 ml acetonnal készített oldatához 2,90 5

g porított vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 1,97 ml 1,3-diklórpropént és 2,90 g kálium-karbonátot adunk, és a forralástmég 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 10

lehűtjük, szűrjük, és a szilárd terméket acetonnal alaposan mossuk. Az acetonos szűrleteket egyesítjük és bepároljuk, majd az olajos maradékot 100 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot, majd 19:1 térfo- 15 gatarányú metüén-klorid/metanol elegyet használunk. A 2-(3-klór-allil)-4-piridont tiszta cisz- és

55

transz-izomerek formájában kapjuk.

152-158. példa

0,4 mm ól 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 11 ml dimetilformamiddal és 3 ml vízzel készített oldatához 0 °C- on minimális mennyiségű vízben oldott 4,8 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd 0,5 mmól piridinium-só 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagoljuk be. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 4,8 mmól ecetsavat adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és a Diaion HP20SS gyantán kromatografálva tisztítjuk. A 22. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket kapjuk.

56

22. táblázat

(la) általános képletű vegyületek

A példa száma

RSa

Hozam, %

Megjegyzés

152.

(102) képletű csoport

10

1

153.

(103) képletű csoport

16

2

154.

(104) képletű csoport

30

3

155.

(105) képletű csoport

24

4

156.

(106) képletű csoport

44

5

157.

(107) képletű csoport

15

6

158.

(108) képletű csoport

8

7

Megjegyzések a 22. táblázathoz: 35

1. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,40

(s, 6H), 3,30 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,95 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,10 (d,lH), 8,15 (d,2H), 8,30 (d,lH). 40

2. NMR-spektrum vonalai (”A" oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,27 (d, 1H9,3,50 (d. 1H), 4,21 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,95 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,90-7,45 (m, 3H), 8,02 (d,

1H), 8,20 (d, 1H). 45

3. NMR-spektrum vonalai (”A" oldószer): 1,40 (m, 12H), 3,24 (d, 1H), 3,45 (m, 5H), 4,20 (d, 1H),

4,48 (d, 1H), 4,90 (széles, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d,

1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,5 0(dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,28 (d, 1H). 50

4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 (s, 6H), 3,55 (m. 10H), 4,25 (d, 1H), 4,40 (d, 1H),

4,90 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,65 (m, 2H),

6,75 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),

8,27 (d,lH). 55

5. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 5,05 (d. 1H), 5,70 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75

(s, 1H9,6,80 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 60

8,10 (d, lH9,8,20(d, 1H).

6. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40

(s, 6H), 3,25 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,50 (d, 1H9,4,95 (d, 2H), 5,05 (d, 1H9,5,70 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,10 (d. 1H), 8,25 (d, 1H).

7. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).

A fenti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált piridinium-sókat a következőképpen állítjuk elő.

0,5 mmól l-szubsztituált-4-(metil-tio)-piridinium-só 5 ml metilén-kloriddal és 0,1 ml trifluorecetsawal készített oldatába 0 'C-on, keverés közben 1,05 mmól 3-klór-perbenzoésav 2 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szárazra pároljuk. A maradékból éterrel kimossuk a 3-klór-benzoésavat. Az oldhatatlan maradékot, ami 4-(metil-szulfinil)- és 4-(metü-szulfonil)-piridinium-sók elegye, közvetlenül felhasználhatjuk az (la) általános képletű vegyületek előállításához.

Ezzel az eljárással állítjuk elő a 23. táblázatban felsorolt (XXIX) általános képletű vegyületeket (a képletben n értéke 1 vagy 2).

29