202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202542B 27. A reakciót 40 ’C-on 1 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,2 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4.5 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5 7.05 (s. 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 2H). 28. A kiindulási anyagként felhasznált Cazamca-t a kővetkezőképpen állítjuk elő: 4-Klór-N-metü-butiramid diklór-metánnal készített oldatába -20 ’C-on ezüst-fluor-borát diklór-metán és benzol 10 elegyével készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, a kivált ezüst-kloridot kiszűrjük, és a terméket szilikagélen kromatografálva (eluálószer: 4:1 arányú diklór-metán/metanol elegy) tisztítjuk. 71%-os ho- 15 zammal N-metü-imino-butirolakton-fluor-borátot kapunk. Ezt a terméket 1 ekvivalens 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-énnel reagáltatva 62%-os hozammal a szabad bázissá alakítjuk. A kapott szabad bázist acetonitrües közegben, fél órán át szobahő- 20 mérsékleten 7-[2-(2-amino-tiazol-4 -il)-2-(/27-1 - karboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(jód -metü)-cef-3-em-4-karbonsawal reagáltatjuk. A kapott 3-[N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-furüidén)-N- metü-amino-metüj-cefem-vegyületet vizes közeg- 25 ben, szobahőmérsékleten, fél órán át 4 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonáttal hidrolizáljuk. A terméket preparatív nagynyomású f olyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 20:80:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. 30 A kívánt kiindulási anyagot 45%-os hozammal kapjuk. 29. A reakciót 50%-os vizes dimetil-formamidban 40 ’C-on, 4 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR- 35 spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,1 (m, 3H), 1,55 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,0-3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0-7,05 (m, 3H), 8,2 (d, 1H). 30. A reakciót szobahőmérsékleten, 1,5 órán át 40 végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai ("B" oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,2-3,6 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,0-5,2 (m. 1H), 5,2 (d, 1H), 5.5-6.0 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (d, 45 2H), 8,3 (d, 1H). 31. Prekurzorként N-allü- és N-propü-Cazamca-elegyet használunk fel, amit a 4. megjegyzésben 31 leírt módon, akrü-aldehid reduktív alküezésével állítunk elő. 1,2 ekvivalens aldehidből indulunk ki, a reakciót szobahőmérsékleten, 1 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. Az N-allü- és N-propü-vegyületet a végtermék tisztítása során különítjük el egymástól. 32. Az eluálószer komponenseinek térfoga tarána 25:75:1. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 0,9 (t, 3H), 1,6 (s, 6H), 3,1-3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H). 33. A reakciót éjszakán át szobahőmérsékleten végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfoga taránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (”B" oldószer): 1,5 (s, 6H), 2,6-3,0 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (d. 2H), 8,4 (d, 2H). 34. A prekurzort a 4. megjegyzésben közölt módon, akrünitrü és Cazamca Michael-addíciójával állítjuk elő. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; az eluálószer komponenseinek térfogataránya 15-85:1. Hozam: 31%. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 2.8- 3,1 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 3.8- 4,2 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). 35. A 67. példa szerint kapott terméket metanolban, szobahőmérsékleten, fél órán át hangyasavecetsav vegyes anhidriddel reagáltatjuk. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai(”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,2 (d, 2H). 76-87. példa A megfelelő 3-(acetoxi-metU)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szubsztituált oxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat 85 ’C-on, 7,0-7,5 pH-értéken reagáltatjuk a megfelelő, amino-szubsztituált kvatemer heterociklusos vegyülettel. Az elegy pH- ját híg ecetsav- vagy nátrium-hidrogén-karbonátoldat utánadagolásával tartjuk a kívánt értéken. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. Ezzel az eljárással áüítjuk elő a 16. táblázatban felsorolt (Io) általános képletű vegyületeket. 32 16. táblázat (Io) általános képletű vegyületek A példa R2o R4o R5o Hozam, %, Megjegyzés száma 76.-CH3 77.-CH3 78.-C(CH3)2COOH 79.-OÍ3 80.-CH3 81.-C(CH3)2COOH 82.-C(CH3)2COOH 83.-C(CH3)2COOH 84.-C(CH3)2COOH H (42) képlet H (43) képlet H (42) képlet H (44) képlet-CH3 (42) képlet H (44) képlet H (43) képlet CH3 (42) képlet-CH2CH3 (42) képlet 11 1 6 2 8 3 7 4,5 31 6,7 6 8 9 9 13 10 13 11,12 17
