202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202541 B

AIX. táblázatban felsorolt vegyületek 200 MHz ben felvett NMR spektrumainak adatait a X. tábláfrekvencián, DMSO-d6/CD3COOD oldószer-elegyzatban közöljük.

33 34

X. táblázat

A példa Kémiai eltolódások, ppm

sorszáma

116. 1,8 (zavaros), 2,3-2,5 (m,4H), 2,7-2,9 (m,2H), 3,05-3,45 (q,2H), 3,8-4,0 (m,3H),

4,25-4,4 (d,lH), 5,05-5,1 (d,lH), 5,8-5,9 (d,lH), 6,4-6,5 (q,lH), 6,6 (d,lH), 6,6- -6,7 (d,lH), 6,8 (s,lH)

117. 1,15-1,3 (t,3H), 2,7-2,9 (m,2H), 3,05-3,45 (q,2H), 3,8-4,0 (m,3H), 4,0-4,2 (q,2H),

4,25-4,4 (d,lH), 5,05 (d,lH), 5,75 (d,lH), 6,4-6,5 (q,lH), 6,6 (d,lH), 6,65-6,7 (d,lH)

118. 1,75-1,8 (m,2H), 2,25-2,5 (széles m,4H), 2,7-2,75 (m,2H), 3,2-3,5 (m,2H), 3,8-4,0

(m,2H)4,2 (m,lH), 4,3-4,45 (m,2H), 5,1 (m,lH), 5,85 (d,lH), 6,4-6,5 (m,lH), 6,55- -6,65 (m,2H)

119-124, példa

A következő általános eljárással állítjuk elő a XI. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket, amelyek fzikai állandóit a XII. táblázatban 25 közöljük:

A megfelelő 7-szubsztituált-3-(amino-metü)cef-3-em-4-karbonsav metanolos szuszpenziójához 0 °C-on, gyors ütemben 2-3 mólekvivalens trietil-amint adunk, majd a megfelelően védett karbo- 30

nü-klorid vagy származéka minimális mennyiségű diklór-metánnal készített oldatát adagoljuk be. Legföljebb 2 óra elteltével (az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk) a reakcióelegyet megsavanyítjuk, bepároljuk, és a maradékot Diaion HP 20 SS gyantán kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 térfogat% ecetsavat tartalmazó vizes metanolt használunk.

XI. táblázat

(la) általános képletű vegyületek

A példa sorszáma

R8

R4

Q

Hozam

%

Megjegyzés

119.-CH2CH3

H

3 -(acetoxi-metil)-4-hidroxi-f enü-38

1,2

120.-CH2CH3

H

3-(ciano-metil)-4-hidroxi-fenil-12

3

121.-CMe2COOH

H

3-(hidroxi-metü)-4-hidroxi-fenil-11

2,4

122.-CH2CH3

H

3-(metoxi-karbonü)-4-acetoxi-fenü-44

5

123.-CMe2COOH

H

3-karboxi-4-hidroxi-fenü-16

6,7

124.-CMe2COOH

H

6,7-dihidroxi-naf t-2-il-20

2,8

Megjegyzések a XI. táblázathoz:

Me= metücsoport

1. A reakcióhoz 0,48 mmól cefem-vegyületet és

2 mólekvivalens trietü-amint használunk, a reakci- 50 ót 10 ml metanolban végezzük. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez 0,05 g kálium-cianidot adunk.

2. A kiindulási anyagot di-acetoxi-származék formájában védve használjuk fel. A121. példában a védőcsoportot 1,6 g búzacsírával pH- 7 értéken, 55 20 ml vízben hasítjuk le. A terméket diaion HP20SS gyantán kromatografálva tisztítjuk.

3. 0,13 mmól, az 1. példa szerint kapott termék,

10 ml etanol és 1,5 mmól kálium-cianid elegyét

90 percig szobahőmérsékleten keverjük. A tenné- 60 két az általános módszer szerint tisztítjuk.

4. A reakcióhoz 0,62 mmól cefem-vegyületet és

2,5 mólekvivalens trietil-amint használunk fel, a reakciót 15 ml metanolban végezzük.

5. A reakcióhoz 0,62 mmól cefem-vegyületet és 1,25 mólekvivalens trietil-amint használunk fel, a reakciót 15 ml metanolban végezzük.

6. Kiindulási anyagként 4-hidroxi-benzoil-klorid terc-butil-karboxilátot használunk. A védőcsoportot trifluor-ecetsawal végzett 15 perces kezeléssel hasítjuk le.

7. A reakcióhoz 0,62 mmól cefem-vegyületet és 2 mólekvivalens trietü-amint használunk fel, a reakciót 5 ml dimetil-formamidban végezzük.

8. A reakcióhoz 0,72 mmól cefem-vegyületet és 4 mólekvivalens trietü-amint használunk fel, a reakciót 10 ml metanolban végezzük. A di-acetoxi-védőcsoportokat pH= 8-8,3 értéken hasítjuk le.

A XI. táblázatban felsorolt vegyületek 90 MHz frekvencián, DMSO-d6/CD3COOD/TFA-d oldószer-elegyben felvett NMR spektrumainak adatait a XH. táblázatban közöljük.

18