202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Hü 202541 B

keverjük (a reakció menetét nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokkal követjük), majd vízzel hígítjuk, és fölöslegben vett ecetsavval megsavanyítjuk. Szükség esetén az elegyhez a nyers szilárd termék feloldódásának biztosításához nátri- 5

29

um-acetátot adunk. A kapott oldatot HP 20 SS gyantán kromatografáljuk, eluálószerként 1 térfogára ecetsavat tartalmazó acetonitril/víz elegyeket használunk.

30

VII. táblázol

(la) általános képletű vegyületek

A példa R8 sorszáma

R4

Q

Hozam

%

Megjegyzés

105. -CMe2COOH

H

2-(2-metil-3-/benzü-oxi/-pirid--4-on-l-il)-etil-66

1

106. -CH2CH3

H

2-(2-metil-3Vbenzil-oxi/-pirid--4-on-l-il)-etil-47

2,1

107. -CMe2COOH

H

2-(2-metü-3-hidroxi-pirid-4-on-l-il)-etü-31

3

108. -CMe2COOH

H

4,5-dihidroxi-pirid-2-il-31

4,8

109. -CH2CH3

H

4-hidroxi-5-acetoxi-pirid-2-ü-8

4,5,6

110. 1 -karboxi-ciklopentü-H

4,5-dihidroxi-pirid-2-ü-12

4,5

111. 1 -karboxi-ciklobutü

H

4,5-dihidroxi-pirid-2-il-19

4,5

112. -CMe2COOH

H

3-bróm-4,5-dihidroxi-pirid-2-il-18

4,9

113. -CMe2COOH

H

3-bróm-4-hidroxi-5-(benzü-oxi)-pirid-2-il-78

4,7

114. -CMe2COOH

H

4,5,6-trihidroxi-pirid-2-il-22

4

115. -CH2CH3

H

4,5,6-trihidroxi-pirid-2-il-18

4,8

Megjegyzések a VII. táblázathoz:

Me= metilcsoport

1. A reakcióképes észtert 3,09 mmólos léptékben, 10 ml diklór-metánban állítjuk elő. A kapcsolási reakciót 1,5 mmólos léptékben végezzük, a cefem-vegyületre vonatkoztatva 2,1 mólekvivalens 35

trietü-amint használunk, és reakcióközegként 10

ml dimetil-formamid és 5 ml diklór-metán elegyét alkalmazzuk. 20 órás reakcióidő elteltével az elegyet szűrjük, az oldószer egy részét lepároljuk, és a maradékhoz 0,2% trifluor-ecetsavat tartalmazó 1:1 40

térfogatarányú vizes metanolt adunk. A kivált drapp csapadékot nátrium-acetát hozzáadásával újra feloldjuk, az elegyet szűrjük, és a szűrletet kromatografáljuk.

2. A kiindulási cefem-vegyület oldódásának el- 45 ősegítése érdekében az elegyhez 2 ml dimetü-szulfoxidot adunk.

3. A 105. példa szerint kapott termék védőcsoportját 30 órás reakcióban trifluor-ecetsawal lehasítjuk. A védőcsoport-mentes termék és a kiindulási 50

anyag 1:1 arányú keverékét kapjuk; az egyedi komponenseket HP20SS gyantán végzett kromatografálással különítjük el.

4. A kapcsolási reakciót 0,5 mmólos léptékben, 3 ml dimetil-szulfoxidban végezzük.

5. A kapcsolási reakcióban a diacetoxi-vegyületből indulunk ki. A termék elkülönítése során a reakcióelegy pH-ját vizes ammóniával 8,4-re állítjuk, majd az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá.

6. A termék 29%-a dihidroxi-vegyület, ami dezacetüeződés révén képződik.

7. A 113. példa szerint kapott terméket trifluorecetsavas közegben, 5 mólekvivalens anizol és 5 mólekvivalens tio-anizol jelenlétében 18 órán át debenzilezzük. A terméket HP20SS gyantán végzett kromatografálással, majd Dynamax reverz fázisú preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk.

8. A kapcsoláshoz a védőcsoportot nem hordozó hidroxi-acil-vegyületeket használjuk fel.

9. A kapcsoláshoz a mono-benzil-oxi-vegyületet használjuk fel.

A VII. táblázatban felsorolt vegyületek 200 MHz frekvencián, DMSO-d6/CD3COOD oldószerelegyben felvett NMR spektrumainak adatait a VH!, táblázatban közöljük.

VIII. táblázat

A példa sorszáma

Kémiai eltolódások, ppm

105.

1,43 és 1,45 (2s,6H), 2,3 (s,3H), 2,58 (t,2H), 3,36 (q,2H), 4,05 (q,2H), 4,27 (t,2H), 5,0 (s,2H), 5,08 (d,lH), 5,84 (d,lH), 6,55 (d,lH), 6,76 (s,lH), 5,08 (d,lH), 5,84 (d,lH), 6,55 (d,lH), 6,76 (s,lH), 7,3-7,45 (m,5H), 7,75 (d,lH)

16