202539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
HU 202539B ját 18 órán át szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A termék éteres eldörzsölés hatására megszilárdul. A terméket 77%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő): 2,05 (3H, s), 3,55 (2H, q), 4,86 (2H, q), 5,31 (1H, d), 5.65 (1H, q), 7,5-7,8 (5H, komplex), 8,59 (1H, d) ppm. A 14. és 17. példában kiindulási anyagként felhasznált 7-(N-/2-hidroxi-benzüidén/-amino)-3- (acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: Az előző bekezdésben közöltek szerint járunk el, de a 7-amino-3-(acetoxi-metü)-cef-3-em-karbonsavat szalicil-aldehiddel reagáltatjuk. A terméket 84%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő): 2.04 (2H, s), 3,60 (2H, q), 4,89 (2H, q), 5,32 (1H, d), 5.66 (1H, d), 6,95-7,5 (4H, komplex), 7,95 (1H, s), 8,78 (lH,s) ppm. A 15. és 18. példában kiindulási anyagként felhasznált 7-(N-/4-nitro-benzüidén/-amino)-3-(acetoxi-metü)-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 3 mmól 7-amino-3-(acetoxi-metü)-cef-3-em-4- karbonsav, 6 mmól p-nitro-benzaldehid és 4 ml dimetü-formamid elegyét argon atmoszférában 5 percig 100 “C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, és 30 ml étert adunk hozzá. A termék pelyhes tűkristályok formájában válik ki. A terméket 87%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-de): 2.04 (3H, s), 3,58 (2H, q), 4,87 (2H, q), 5,35 (1H, d), 5,76 (1H, q), 8,03-8,32 (4H, q), 8,75 (1H, d) ppm. A Hl. táblázatban az 1. példa (A) módszere szerint, a IV. táblázatban a 3. példa (A) módszere szerint végzett reakciók eredményeit ismertetjük. III. táblázat 11 A példa száma EAMACA hozama (terület-arány) Megjegyzés 1. (összehasonlítás) 1,0 13. 0,2 14. 0,3 1. 15. 0,2 IV. táblázat A példa EAMACA hozama Megjegyzés száma (terület-arány) 3. összehasonlítás 1,00 16. 0,5 17. 0,75 1. 18. 0,35 Megjegyzés a Hl. és IV. táblázathoz: 1. Az 1„ ületve 3. példában leírt eljárást úgy módosítjuk, hogy a reakcióelegyhez a kiindulási iminvegyület fenolos hidroxilcsoportjának szüilezése céljából még egy-egy ekvivalens N-benzilidén-etüamint és trimetil-szüil-jodidot, ületve trimetü-szilü-trifluor-metán-szulfonátot adunk. 19. példa 1,0 g 7-amino-3-(acetoxi-metü)-cef-3-em-4- karbonsav metüén-kloriddal készített, 0 'C-os szuszpenziójához 2,9 g N-benzilidén-etü-amint adunk. Ezután az elegybe 5 perc alatt 3,68 g trimetü-szüü-jodidot csepegtetünk; ekkor az elegy hőmérséklete 14 ”C-ra emelkedik. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on tartjuk, majd fél óra alatt 24 °C-ra hagyjuk melegedni, ezután újból 0 °C-ra hűtjük, és az elegybe 10 perc alatt 3,78 g 1,3,5-trietü-hexahidro-1,3,5-triazint csepegtetünk. Ekkor az elegy 18 'C-ra melegedik. A kapott oldatot szűrjük, és a szűrletet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton elemezzük. Az elemzés szerint az elegy 3-(l,3,5-trietü-hexahidro-l,3,5-triazinium-metü)-cef-3-em-vegyület et tartalmaz közbenső termékként. A szűrletet 0 'C-on 1N vizes sósavoldattal pH - 5 értékre, majd tömény vizes sósavoldattal pH - 2 értékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 20 ml metilén-kloriddal mossuk, majd pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 5-re áüítjuk, és éjszakán át -18 °C-on tároljuk. Az oldat nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés szerint 7- amino-3-(N-/etil-amino/-metü)-cef-3-em-4-karb onsavat tartalmaz 27%-os becsült hozammal. 20. példa 375 mg (1,1 mmól) 7-amino-3-(jód-metü)-cef- 3-em-4-karbonsav 3,5 ml acetonitriüel készített szuszpenziójához keverés közben 0,420 ml (2,2 mmól) 1,3,5-trietü-hexahidro-1,3,5-triazint adunk. 1 óra elteltével az elegyhez újabb 0,420 ml (2,2 mmól) l,3,5-trietü-hexahidro-l,3,5-triazint adunk, majd 0,75 óra múlva az elegyhez 0,600 ml (33 mmól) vizet adunk. Az elegyet fél órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a kivált sárga, szüárd anyagot száraz szűrőzsákban kiszűrjük. 568 mg 7- amino-3-(N-/etü-amino/-metü)-cef-3-em-4-karb onsavat kapunk. 1070 mg 7-amino-3-(N-/etü-amino/-metü)-cef- 3-em-4-karbonsavat (a fentiek szerint kapott és egy előző műveletben kapott termék) 100 ml, ecetsavval pH~6 értékre állított 0,03 mólos ammónium-acetát oldatban oldunk, és az oldatot Diaion HP20 gyantával töltött, 450 mm x 25 mm méretű oszlop tetejére szivattyúzzuk. Az oszlopot 0,03 mól ammóniumacetát oldattal eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés szerint 7-amino-3-(N-/etil-amino/-metü)cef-3-em-4-karbonsavat tartalmaznak, egyesítjük, és sómentesítés céljából polisztirol gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot 200 ml vízzel, majd 10 térfogat% acetonitrüt tartalmazó vízzel eluáljuk. A nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés szerint a kívánt terméket tartalmazó frackiókat egyesítjük, csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk, végül fagyasztva szárítjuk. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
