202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 538 B 6 metanolban vagy etanolban reagáltatjuk egymással, közel 10 és 50 *C közötti hőmérsékleten, és a reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás eljárással állapítjuk meg. A reakcióidő közel 0,5-48 óra. Ha reaktánsként (VIb) általános képletű vegyületet használunk, a fenti vegyületet savhalogenidje, vegyes savahidridje vagy aktív észtere formájában használhatjuk, vagy kondenzálószert, például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, NJM’-karbonil-diimidazolt, cianuronsav-kloridot, Vilsmeier reagenst vagy egyéb hasonló szert használunk. A reakcióhőmérséklct közel -10 és 20 *C között lehet, a reakcióidő kb. 0,5-2 óra. Ha reaktánsként (VIc) általános képletű vegyületet használunk, a reakció könnyen lejátszatható inert oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, diklór-metánban, kloroformban, acetonitrilben vagy ezek elegyeiben, közel 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás eljárással állapíthatjuk meg. A reakcióidő közel 0,5-6 óra. A fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületeket könnyen elválaszthatjuk és tisztíthatjuk, ismert módon. c) eljárás Ha az (V) általános képletű vegyületet egy piridinnel reagáltatjuk, a reakciót abba az esetben, ha -COOM jelentése szabad karboxilcsoport vagy annak sója, vízben játszatjuk le, és szükséges esetben katalizátort használunk. Katalizátorként például kálium-tiocianátot, nátrium-tiocianátot, kálium-bromidot, nátrium-bromidot vagy egyéb hasonló vegyületet használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 20 és 80 °C között lehet, a reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás eljárással állapíthatjuk meg. A reakcióidő közel 1-24 óra. Abban az esetben, ha -COOM jelentése észtercsoport és J jelentése halogénatom, a reakciót úgy játszatjuk le, hogy a piridint szerves oldószerben reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel. Azonban a kettős kötések egy része átrendeződhet, így valószínűleg izomerek is keletkeznek a reakció során. Az (V) általános képletű vegyület R8-SH általános képletű vegyülettel való reagáltatását úgy végezzük, hogy a fenti vegyületeket vízben, vagy vízoldható szerves oldószerben, például acetonban, metanolban, etanolban, izopropanolban, acetonitrilben stb. reagáltatjuk egymással, ha -COOM jelentése szabad karboxilcsoport vagy annak sója. A reakciót célszerűen közel semleges pH-n játszatjuk le, és a reakcióelegy pH-ját bázikus vegyületek - például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-dihidrogén-foszfát, alkálifém-monohidrogén-foszfát vagy egyéb hasonló bázis - megfelelő beadagolásával közel semleges pH-n tarthatjuk. A reakcióhőmérséklet közel 20 és 70 *C között lehet A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiás eljárással állapíthatjuk meg. A reakcióidő közel 1-24 óra. Mivel a fenti módon előállított (I*) általános képletű vegyület vízoldható alkálifém-sóként a reakcióelegyben oldott állapotban van, annak elválasztását és tisztítását adszorpciós eljárással, adszorpciós gyantán - például Diaion HP-20 (kereskedelmi név, gyártja Mitsubishi Kaséi Co.) Amberlite XAD II (kereskedelmi név, gyártja Rohm and Haas, Co.), vagy egyéb hasonló gyantán - végezhetjük. A fenti a), b), vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható sóvá alakíthatjuk. A (III) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket az 1-3. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek erős antibakteriális hatással rendelkeznek, és a hatásos dózisokban nem toxikusak (LD*, értékük egéren, intravénás alkalmazás esetén 5 g/kg). Fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, bakteriális fertőzések kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek kiváló antibakteriális hatékonyságot mutatnak számos patogén baktérium, így a Pseudomonas aeruginosát is beleértve Gram-negatív baktériumok és Gram-pozitív baktériumok ellen. A találmány szerinti eljárással előállított béta-laktám-származékokat tehát a fenti mikroorganizmusok által okozott betegségek megelőzésére és kezelésére használhatjuk, az ember- és állatgyógyászat területén. Az (I) általános képletű béta-laktám-vegyületeket orálisan vagy nem-orálisan, különféle adagolási módszerekkel adagolhatjuk ember- és állatgyógyászati célra. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal - például cseppfolyós hígítóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, nedvesítőszerekkel stb. - összekeverjük, és szokásos módon gyógyászati készítménnyé - például tablettává, granulává, cukor-bevonatos tablettává, porrá, kapszulává, géllé, száraz sziruppá, sziruppá, ampullává, szuszpenzióvá, folyadékká, emulzióvá, kenőccsé, pasztává, krémmé, kúppá stb. - formáljuk. A fenti adalékanyagokon kívül például oldódást késleltető anyagokat, abszorpciót gyorsító anyagokat, felületaktív anyagokat stb. is tartalmazhatnak a készítmények. Bármely, gyógyászati szempontból elfogadható készítmény használható. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű béta-laktám-származékot tartalmazhatnak, közel 0,1-99,5%, előnyösen 0,5-95% mennyiségben, a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű béta-laktám hatóanyagon kívül más, gyógyászatilag hatásos vegyület(ek)et is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa a kezelendő alany fajától, testtömegétől, a kezelendő betegség súlyosságától függ, de általában 1 és 1000 mg/testtömeg kg, előnyösen 10 és 800 mg/testtömeg kg között változhat. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. referenciapélda 7-[2-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il )-2 -karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- -karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid) előállítása [(1) képletű vegyület] 40 ml jéghideg metanolhoz 1,53 g (10 mmól) fosz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
