202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
47 HU 202 538 B 48 12. táblázat: (le) általános képlett1 vegyületek fizikai állatidói Példa száma T 03 Hozam (%) Olvadáspont CC) 'H-NMR-spektrum (dö-DMSO) 8: 116. (e) (U) 89,5 117 (bomlás) 2,30 (6H, s), 3,70 (2H, m), 4,42 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,67 (2H, m), 6,78 (1H, s), 7,34 (2H, m), 7,77 (1H, m), 9,54 (lH,s) 117. (d) (V) 91,0 100 (bomlás) 2,28 (6H, s), 2,66 (3H, s), 3,65 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,06 (1H, m), 5,57 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,18 (1H, széles s), 7,55 (2H, széles s) 118. (e) (V) 86,6 90 (bomlás) 2,29 (6H, s), 3,72 (2H, m), 4,44 (2H, m), 5,12 (1H, m), 5,63 (2H, m), 6,80 (1H, s), 122 (1H, m), 7,59 (2H, m), 9,58 (1H, s) 119* (e) (p) 72,0 2,29 (6 H, s), 3,68 (2H,m),4,42 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,63 (2H, m), 6,78 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,88 (2H, m), 9,56 (1H, s) *: savklorid helyett 3,4-diacetoxi-benzoil-izocianátot használunk. 115. példa 7-{2-(2-Amino-lJ-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[(2-metil-lJ,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása 400 mg (0,634 mmól) 46. referenciapélda szerint előállított vegyületet 4 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,75 ml (7,17 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kapott átlátszó oldathoz 202 mg (0,789 mmól) 3,4-di-acetoxi-benzoil-kloridot adunk szobahőmérsékleten, és a keverést a fenti körülmények között 45 percen át tovább folytatjuk. A kapott elegyet 100 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben hozzáadunk 10 ml metanolt. A kivált csapadékot 10 perc múlva leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 427 mg cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 83%. A fenti vegyidet vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke és NMR-spektruma azonos a 109. példa szerinti vegyület megfelelő adataival. 116-119. példa A115. példában leírtak szerint állítjuk elő a 12. táblázatban ismertetett (le) általános képletű vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában. 120. példa 7-{2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi•benzoil)-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása [(51) képletű vegyület] 385 mg (0,474 mmól) 109. példa szerinti vegyület 3 ml metanollal készült oldatához 0,38 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott elegyet 100 ml éterhez adjuk és 10 percen át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 406 mg por formájú nyersterméket kapunk, amelyet 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást kloroform, metanol és hangyasav 50 : 20 : 6 arányú elegyével végezzük. 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk, monohangyasav só formájában, a hozam 32%. Olvadáspontja 193 *C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 2,68 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,41 (3H, m), 5,15 (1H, m), 5,57 (1H, m), 6,88 (1H, m), 7,343 (3H, m). 121. példa 7-{2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil-karbonil-amino]-acetamido}-3-[( 1 J,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(52) képletű vegyület] 0,81 g (1 mmól) 58. referenciapélda szerint előállított 7-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-karbonil-amino-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-ot 20 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 0,138 g (1 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidet, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet intenzív keverés közben 250 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk difenil-metil-észtere formájában, a hozam 87(2%. 4 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol oldatát jéggel lehűtjük, majd hozzáadunk 0,47 g (0,525 mmól) fenti lépésben előállított difeni 1 -meti 1 -észtert, és az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,375 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 98,1%. Olvadáspontja 240 *C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (tVDMSO) 8: 4,50 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,55-5,87 (m, 2H), 6,70-7,55 (m, 4H), 8,48 (m, 1H), 9,61 (s, 1H). 122. példa 7-{2-(2-Amino-l j-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása [(53) képletű vegyület] 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
