202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 538 B 2 R« és Rs jelentése azonosan hidrogénatom vagy együtt közvetlen kötést képeznek, Z jelentése R* és R5 hidrogénatom jelentése esetén közvetlen kötés vagy karbonilcsoport, R4 és Rs közvetlen kötés jelentése esetén -O-B, B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos alkiléncsoport és az oxigénatom kapcsolódik a nitrogénatomhoz. A fenti vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik antibakteriális hatással rendelkeznek, így gyógy- 5 szerkészítmények hatóanyagként bakteriális eredetű fertőzések megelőzésére és kezelésére használhatók. A találmány tárgya eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, közelebbről új penicillin- és cefalosporin-származékok, valamint hatóanyagaként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy a béta-laktám antibiotikumok Grampozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben antibakteriális hatást fejtenek ki, és számos fenti típusú vegyületet fenti tulajdonságuk miatt gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használnak is. A fenti vegyületek közül az úgynevezett harmadik generációs cefalosporinok széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek, így klinikai alkalmazásuk különösen értékes. A gyakorlatban használt fenti vegyületek számos fajtájának közös jellemzője azonban, hogy Pseudomonas aeruginosa elleni aktivitásuk gyenge. Ezenkívül, noha bizonyos csoportjaik a Pseudomonas aeruginosa kivételével hatásosak a Gram-negatív baktériumokkal szemben, ugyanakkor Gram-pozitív baktériumok elleni hatásuk kedvezőtlenül csökken. Célunk olyan vegyületek előállítása volt, amelyek rendkívül széles hatásspektrummal rendelkeznek. Kutatásaink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek Gram-negatív baktériumokkal - beleértve a Pseudomonas aeruginosát és a Serratia marcescenst, valamint egyéb patogén baktériumokat is - szemben jelentős aktivitást mutatnak, és Gram-pozitív baktériumok ellen is hatásosak. A találmány szerinti eljárással előállított béta-laktám-származékok (I) általános képletében A jelentése -NHCO-,-NHCONHCO-, -NHCOCH=CH- képletű, vagy -N=C(R*)- általános képletű csoport, ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R! jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportként formilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoportként (1-4 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, n értéke 1 vagy 2, X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy adott esetben (1-4 szénatomosjalkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoport, Y jelentése (a) képletű csoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol M jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoportként (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szcnatomosjalkil- vagy difenil-(l-4 szénatomos)-csoport, és R7 jelentése metilcsoport, vagy -CH2T általános képletű csoport, ahol T jelentése (1-4 szénatomosjalkil-karbonil-oxi-csoport, a gyűrűben adott esetben karboxil- vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált kvatemer piridinium, karbamoil-oxi-csoport, 1^1 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-csoport, vagy-S-R8 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése adott esetben a gyűrűben vagy gyűrűrendszerben trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, karboxil-, 0x0-, karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-, szulfo-(l-4 szénatomosjalkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-(1-4 szénatomosjalkil- vagy 2-5 szénatomos alkenil-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, 3-4 nitrogénatomot, vagy 2 nitrogén- és 1 kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú aromás vagy részlegesen hidrogénezett heterociklusos csoport vagy adott esetben 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú aromás heterociklusos csoporttal kondenzált pirimidingyűrű, R4 és R5 jelentése azonosan hidrogénatom, vagy együtt egy közvetlen kötést jelentenek, Z jelentése közvetlen kötés, vagy R, és Rs hidrogénatom jelentése mellett karbonilcsoport, vagy R, és R5 együttes közvetlen kötés jelentése esetén -O-B általános képletű csoport, ahol az oxigénatom kapcsolódik a nitrogénatomhoz, és B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak, továbbá hidráljainak és szerves szolvátjainak előállítására is vonatkozik. Az A jelentésére megadott -N=(R6)~ általános képletű csoportban mint említettük, R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A fenti alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos csoportot, például metil-, etil-, n- vagy izopropil-csoportot jelenthet Az R! jelentésére megadott védőcsoport formilcsoportot jelent. Az R2 jelentésére megadott védőcsoportra példakénti rövidszénláncú alkil-karbonil-csoportokat, például acetil-, propionilcsoportot említhetünk. R4 és R5 jelentése vagy azonosan hidrogénatom, vagy együtt egy közvetlen kötést képeznek, azaz a szén- és a nitrogénatom az (I) általános képletben kettős kötéssel kapcsolódik egymáshoz (C=N). Az X jelentésére megadott védett hidroxilcsoport alkil-karbonil-oxi-csoport lehet, amint azt az R2 jelentésénél már definiáltuk. Rövidszénláncú alkoxiesoport alatt 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, például metoxi-, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
