202528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-a]izokinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202528B sítószerek (nátrium-benozát, nátrium-hidrogénszulfit, metilparaben, propilparaben stb.), a stablizáló anyagok (citromsav, nátrium-citrát, ecetsav stb.), a szuszpendáló anyagok (metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, alumínium-sztearát stb.), a diszpergálószerek, a vizes hígító anyagok (víz), a viaszos alapanyagok (kakóvaj, polietilén-glikol, fehér petrolátum). A hatóanyagok adagolását különféle tényezők határozzák meg, így például a beteg súlya és/vagy kora, az allergiás betegség súlyossága és a gyógyszer beadagolásának módja. Általában a napi hatékony adag szájon át: 20-2000 mg; intramuszkuláris vagy intravénás injekciónál; 2,5-250 mg; szubkután injekciónál 10-1000 mg; végbélen keresztül 120-2000 mg. A fenti napi mennyiségek elosztva adhatók be, 6-12 óránként. A hatóanyag egyszeri adagja lehet például tablettánként vagy kapszulánként: 10-500 rag, üvegcseként vagy ampullánként: 1,25-250 mg; kúpként: 60-500 mg; ületve külsőleg alkalmazva, 1-10%-os kenőcsöt, oldatot vagy emulziót használunk. Az (I) általános képletű pirimido-izokinolinszármazékok előállításához használt kiindulási vegyületeket az alábbi eljárások szerint készíthetjük el specifikusan: 1. ) A3,4-dihidro-4-metü-7-nitro-izokinolin előállításához 12 g 3,4-dihidro-4-metü-izokinolin 50 ml tömény kénsavban készült oldatát adjuk 10 g kálium-nitrát 50 ml tömény kénsavban készült oldatához keverés mellett, -20 és -10 °C közötti hőmérsékleten, egy óra alatt. A reakciókeveréket 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és másfél órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket jégre öntjük, és a kémhatást - hűtés közben - 28%-os ammónium-hidroxiddal lúgos pH-ra állítjuk. A keletkezett barna, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 14,63 g 3,4-dihidro-4-metü-7-nitro-izokinolint nyerve. IR(Nujol): 1628,1504,1342,772,774 cm"1. NMR (CDCb 6): 1,33 (3H, d, J-8,0 Hz), 3,02 (1H, m), 3,80 2H, m); 7,46 (1H, d, J-8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J-2,8 Hz), 8,29 (1H, dd, J-8,8 és 2,8 Hz), 8,46 (1H, s). Tömegspektrum: 190 (M+), 143,115. 2. ) A 4-metü-7-nitro-izokinolin előállításánál 14,63 g 3,4-dihidro-4-metü-7-nitro-izokinolin és 4 g palládium-fekete 170 ml dekahidronaftalinban készült keverékét keverés mellett 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakciókeveréket egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és a kiszűrt anyagot kloroformmal mossuk a szűrőn. A szűrletet háromszor 70 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokhoz szárazjég-aceton hűtés mellett nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk lassan. A világosbarna szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket szüikagélen kromatografáljuk kloroformmal eluálva. 6,06 g, 4-metil-7-nitro-izokinolint kapunk. IR (Nujol): 1620,1460,1340,795 cm'1. NMR (CDCb, 5): 2,70 (3H, s), 8,13 (1H, d, H-9, 6Hz), 8,49 (1H, dd, J-9,6; 2,4Hz), 8,59 (1H, s), 8,91 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,32 (1H, s). Tömegspektrum: 188 (M+), 142,115. 5 3. ) A 4-metü-7-nitro-izokinolin-N-oxid előállításához 400 mg 4-metü-7-nitro-izokinolin 0,65 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 2 ml ecetsav elegyében készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3,5 órán keresztül. Az oldószer eltávolítása után, a maradékot 50 ml éterben keverjük, és sárga porszerű anyagot kapunk. Ezt összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk, 360 g 4-metü-7-nitro-izokinolin-N- oxidot nyerve. IR (Nujol): 3060, 1602, 1524, 1461, 1344, 1179 cm'1. NMR (DMSO-De, 6): 2,60 (3H, s), 8,0-8,5 (3H, m), 8,88 (1H, s), 9,10 (1H, s). Tömegspektrum: 204 (M+). 4. ) Az 1 -amino-4-metü-7-nitro-izokinolin előállításánál 0,85 g 4-metü-7-nitro-izokinolin-N-oxid 20 ml piridinben készült oldatához jeges hűtés mellett háromszor 0,32 g tozil-kloridot adunk. Miután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz szobahőmérsékleten 18 ml etanolamint adunk, és a keveréket 4,5 órán keresztül kever tét jük. A reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, 0,51 g nyers l-amino-4-metü-7-nitroizokinolint nyerve. IR (Nujol): 3460, 3310, 3360, 3100, 1612, 13?9cm. NMR (DMSO-dó, 8): 2,34 (3H, s), 7,20 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,96 (1H, d, J-10,0 Hz), 8,39 (1H, dd, J-10,0 és 2,0 Hz), 9,27 (1H, d, J-2,0 Hz). Tömegspektrum: 203 (M4). 5. ) Az l-amino-7-nitro-izokinolint a 4. eljárás szerint állítjuk elő. IR (Nujol): 3460, 3320, 3090, 1500, 1325, 839 cm"1. NMR (DMSO-dó, 5): 7,01 (1H, d, J-6,0 Hz), 7,37 (2H, brs), 7,85 (1H, d, H-9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J-6,0 Hz), 8,31 (1H, dd, J-9,0 és 2,2 Hz), 9,27 (1H, d, J -2,2 Hz). Tömegspektrum: 189 (M4), 143,116. 6. ) Az l-amino-5-nitro-izokinolint a 4. eljárás szerűit állítjuk elő. IR (Nujol): 3480,3300, 3105,1640,1510,1332, 790 cm'1. NMR (DMSO-dó, 8): 7,27 (2H,s), 7,34 (1H, d, J-6 Hz), 7,65 (1H, d, J- 8,1 Hz), 8,05 (1H, d, J-6,0 Hz), 8,44 (1H, d, J-8,1 Hz), 8,67 (1H, d, J-8,1 Hz). Tömegspektrum: 189 (Mj. 7. ) Az l-amino-5-bróm-8-nitro-izokinolint a 4. eljárás szerint állítjuk elő. IR (Nujol); 3475, 3310, 1643, 1095, 865, 840, 740 cm’1. NMR (DMSO-dó, 8); 6,35 (2H, s), 7,33 (1H, d, J-6,0 Hz), 7,87 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,19 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,21 (1H, d, 6,0 Hz). Tömegspektrum: 269 (M+ + 2), 263, 267 (M4), 250,221,142. Az elmondottakat az alábbi példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető célzatúnak, és a találmány oltami körét nem korlátozzák. 1. példa 3,87 g l-amino-4-metü-7-nitro-izokinolin és 4,53 g dietil-etoxi-metüén-malonát 20 ml N,N-dimetil-formamidban készült keveréket keverés köz6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
