202526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-OH-kinolin-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202526B szűrjük. A szűrletet telített vizes nátrium-karbonáttal, majd vizes sósav oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Hy módon 1,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op: 206 "C. Elemanalízis a C22H20F3N3O6S (511,479) képletűvegyületre számított: C% 51,66 H% 3,94 N% 8,22 S% 6,27 F% 11,14 mért: 51,7 3,9 8,16,211,1 5. példa 2-[2-metoxi-l -(1 -oxo-propoxi-etü]-4-hidroxi -N-(2-tiazolü)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxa mid A 4. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g 1. példa szerinti terméket, 0,4 ml propionsavat, l,2gdiciklohexil-karbodiimidet és 0,3 g dimetil-amino-piridint alkalmazva. Etü-acetátból való átkristályosítás után 1 g cím szerinti terméket nyerünk, op: 190 ’C. Elemanalízis a C20H18F3N3O5S (469,442) képletűvegyületre számított: C% 51,17 H% 3,87 F% 12,14 N% 8,95 S% 6,83 mért: 51,5 4,011,9 8,9 6,5 6. Példa 2-[ 1,2-(dibenzoil-oxi)-etil]-4-hidroxi-N-(2-tia zolü)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid A 4. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,5 g 2. példa szerinti terméket, 0,37 g benzoesavat, 0,67 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,075 g dimetü-amino-piridint alkalmazva. A kapott 0,8 g nyers terméket 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 0,3 g 5,7 n etanolos sósavat, a kiváló kristályos anyagot etil-acetáttal és vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk és szárazra pároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, etil-étert adunk hozzá, lehűtjük 0°-ra, majd 2 óra után a kristályos anyagot elválasztjuk, szárítjuk. A termék 0,33 g cím szerinti vegyület, op: 240 °C. Elemanalízis a C30H20F3N3O6S (607,658) képletűvegyületre számított: C% 59,31 H% 3,32 N% 6,91 F% 9,38 S% 5,28 mért: 59,2 3,2 6,9 9,6 5,4 7. Példa 2-[l,2-(diacetil-oxi)-etü]-4-hidroxi-N-(2-tiazol il)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid A 4. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g 2. példa szerinti terméket, 0,7 g ecetsavat, 2,7 g diciklohexü-karbodiimidet és 0,3 g dimetü-amino-piridint alkalmazva. A kapott 0,9 g nyers termék kevés diciklo-hexü-karbamidot tartalmaz, amelyet tetrahidrofurános mosással eltávolítunk, majd a visszamaradó anyagot dimetü-formamidból átkristályosítjuk és a hidroklorid só előállítására etanolos sósavval reagáltatjuk. A kapott sót ecetsavból átkristályosítjuk, a termék 0,38 g, op: 270 °C. Elemanalízis a C20H16F3N3O6S (483,432) képletűvegyületre számított: C% 49,69 H% 3,34 N% 8,69 F% 11,79 S% 6,63 mért: 49,4 3,2 8,4 11,9 6,8 7 8. Példa 2-(2,2-dimetü-l,3-dioxolán-4-ü)-4-hidroxi-N(2-tiazolü)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid 3 g 2. példa szerint nyert terméket 80 ml acetonban szuszpendálunk, visszafolyatásig melegítjük, hozzáadunk 0,3 g p-toluolszulfonsavat és a visszaf olyatást még 5 órán át végezzük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a kiváló kristályos anyagot elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 100 ml tetrahidrofuránban 40°-on oldjuk, szűrjük, a szűrletet felére betöményítjük, 20’-ra lehűtjük, etüétert adunk hozzá, a kristályos anyagot elválasztjuk, etü-éterrel mossuk, szárítjuk. Ily módon 1,2 g cím szerinti terméket nyerünk, op: 250 ”C. Elemanalízis a C19H16F3N3O4S (439,417) képletűvegyületre számított: C% 51,93 H% 3,67 N% 9,56 F% 12,97 S% 7,30 mért: 51,8 3,5 9,4 12,8 7,1 9. Példa 4-Hidroxi-2-(l-hidroxi-2-metoxi-etü)-N-(2-ti azolü)-7-klór-3-kinolin-karboxamid A lépés: 2-[(2-klór-3-metoxi-l-oxo-propü)amino]ß-oxo-N-(2-tiazolil)-4-kl0r- benzol-propánamid Az 1. példa A lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-(l -klór-2-metoxi-etil)-7-kIór-4H-3,1 - benzoxazin-4-ont (op: 82‘, előállítása a 40573 számú európai szabadalmi leírás szerinti eljárással 2- klór-3-metoxi-propionsavból és 2-amino-4-klórbenzoesavból kiindulva) alkalmazva, a kapott termék op-ja 180 °C, kitermelés 76%. B lépés: 2-(l-ldór-metoxi-etü)-4-hidroxi-N-(2- tiazolü)-7-klór-3-kinolin-karboxamid Az 1. példa B lépése szerint járunk el. A terméket a következő lépésnél izolálás nélkül alkalmazzuk. C lépés: l,3-dihidro-3-(metoxi-etil)-l-[(2-tiazolü)imino]-6-klórfuro[3,4-b]kinolin-9-ol Az 1. példa C lépése szerint járunk el és a reakciót tetrahidrofuránban 24 órán át visszafolya tás mellett végezzük. Op: 270 °C. D lépés: 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-2-metoxi-etil)N-(2-tiazolü)-7-klór-3-kinolin-karboxamid Az 1. példa D lépése szerint járunk el és a keverést 6 n sósavban 36 órán át végezzük. A termék opja 270 °C. Gyógyszerkészítési példa Tablettakészítmény előállítása Összetétel: 2. példa szerint előállított hatóanyag 50 mg Laktóz, talkum, amidőn, magnézium-sztearát keveréke 350 mg Farmakológiai vizsgálat Gyulladásgátló hatás vizsgálata (megelőző kezelés) Freund-féle adjuvánst injekciózunk patkányok hátsó mancsába elsődleges gyulladás gyors előidézésére, majd 13-15 nap elteltével a másik hátsó lábban szekunder arthtritist idézünk elő. A Freund-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
