202517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202517B elválasztottuk és a szerves fázist 3 x 50 ml desztillált vízzel mostuk szárítottuk vízmentes magnéziumszulfáton, szűrtük és 50 *C-on 2000 Pa nyomáson bepároltuk. A kapott termékhez 30 ml etil-acetátot adtunk, a kristályokat kiszűrtük és 2 x 5 ml diizopropil-oxiddal mostuk és 20 °C-on 2000 Pa nyomáson szárítottuk. így a második szakaszban 1 g terméket kaptunLAz így kapott, összesen 17,3gterméket az előzőleg ugyanilyen körülmények között előállított 0,7 g termékkel egyesítettük és 500 ml forró etanolban oldottuk. Az így kapott oldathoz aktívszenet adtunk, forrón leszűrtük, lehűtöttük és 15 órán át 5 *C-on állni hagytuk. A kapott kristályokat kiszűrtük 20 ml etanollal mostuk, majd 2 x 25 ml diizopropil-oxiddal mostuk és 50 °C-on 130 Pa nyomáson szárítottuk. így 15 g, 236 °C olvadáspontú N- metü-2-fenil-tetrahidrotiofén-2-karbotioamid-ox időt kaptunk. A 2-fenil-tetrahidrotiofént a következőképpen állítottuk elő: 1550 ml metilén-kloridban oldott 25,4 g 2-feniltetrahidrotiofént körülbelül 20 'C-on tartottunk, és hozzácsepegtettünk 45 perc alatt 630 ml metilénkloridban oldva 31,8 g 85%-os meta-ldór-perbenzoesavat. Az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 18 órán át, majd hozzácsepegtettünk 150 ml vízben oldva, 15,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és addig kevertük, amíg a gázfelszabadulás megszűnt. Az elegyet ezután elválasztottuk, a szerves fázist 3 x 100 ml desztillált vízzel mostuk vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és 80 *C-on, 2000 Pa nyomáson koncentráltuk. Az így kapott 32 g terméket 40 Pa nyomáson ledesztilláltuk. így 20 g 136- 138 °C olvadáspontú 2-fenil-tetrahidrotiofén-loxidot kaptunk. 8. példa L és M vegyületek előállítása A 2. példában ismertetett eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő: (±)- 2-(3-fluor-feniI)-tetrahidrotiopirán-l-oxidból (cisz/transz izomerlegyből) acetonos eldörzsőléssel végzett tisztítással 228 *C olvadáspontú (bomlik) színtelen, szüárd (±)-transz-2-(3-fluorfenil)-N-metil-tetrahidrotiopirán-2-karbotioami d-l-oxidot;és (±)- l-(3,5-diklór-fenil)-tetrahidrotiopitán-loxidból (cisz/transz izomerelegyből) etanolos átkristályosítással 235-237 ’C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-transz-2-(3,5-diklór-fenü)-N-metü-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-l-oxidot. 7. hivatkozási példa Az 1. hivatkoziási példában ismertetett eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő: (± )-l -[(4-ldór-butü)-szuIfinü-metü]-3-fluorbenzoíból petroléteres (fp. 60-80 °C) eldörzsöléssel végzett tisztítással 95-98 ‘C olvadáspontú (±)-2- (3-fluor-fenü)-tetrahidrotiopirán-l-oxidot (cisz/transz izomerelegy); (±)-1 -[(4-klór-butü)-szulfinü-metil]-3,5-diklór-benzolból dietil-éteres eldörzsöléssel végzett tisztítással 122-124 °C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-2-(3,5-diklór-fenil)-tetrahidrotiopirán-1 - oxidot (cisz/transz izomerlegy). 11 8. hivatkozási példa A 3. hivatkozási példában ismertetett eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő: (±)- 1 -[(4-klór-butil)-tio-metil]-3-fluor-ben-5 zolból szilikagélen végzett flashkromatográfiás tisztítással, eluálószerként 99:1 térfogatarányú etilacetát és metanol elegy alkalmasáváal 39-40 "C olvadáspontú, szintien, szüárd (±)-l-[(4-klór-butil)szulfinü-metü]-3-fluor-benzolt: és 10 l-[(4-klór-butil)-tiometü]-3,5-diklór-benzolból szilikagélen végzett flashkromatográfiás tisztítással, 99:1 térfogatarányú etü-acetát és metanol elegy eluálószer alkalmazásával (±)-l-[(4-klór-butü)szulfinü-metü]-3,5-diklór-benzolt. 15 9. hivatkozási példa Az 5. hivatkozási példában ismertetett eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő: 3-fluor-benzil-merkaptánból sárga, olajos l-[(4- 20 klór-butü)-tio-metü]-3-fluor-benzolt; és 3,5-diklór-benzil-merkaptánból sárga, olajos 1- [(4-klór-butü)-tiometü]-3,5-diklór-benzolt. Találmányunk tárgyát képezi azon gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek (I) általános 25 képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy bevonó anyagot tartalmaznak. A klinikai gyakorlatban a találmányunk szerint előállítátott hatóanyagokat tartalmazó készítmények alkalmaz- 30 hatók végbélen keresztül, előnyösebben parenterálisan, szükség esetén inhalálással, még előnyösebben szájon keresztül. A szájon át alkalmazható, szilárd készítmények lehetnek tabletták, pirulák, porok vagy granulátu- 35 mok. Ezek a szilárd készítmények egy vagy több hatóanyagot, legalább egy, inert hígító anyagot, például keményítőt, szukrózt vagy laktózt tartalmaznak. A készítmények a fentieken kívül minden, a gyakorlatban szokásosan alkalmazott anyagot, például 40 csúsztató anyagot, például magnézium-sztearátot tartalmazhatnak. A szájon át alkalmazható, folyékony készítmények lehetnek gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok, és elixírek, 45 amelyek a szokásosan alkalmazott, inert hígító anyagokat, például vizet vagy folyékony paraffint tartalmazhatnak. A készítmények az inert hígító anyagok mellett tartalmazhatnak egyéb adalékanyagokat is, például nedvesítő szereket, szuszpen- 50 dáló szereket, édesítő szereket, ízesítő, szagosító és konzerváló anyagokat. A találmányunk szerinti folyékony készítmények előállíthatok abszorbeálható anyagból, például zselatinból készült kapszulában. A kapszulák tar- 55 talmazhatnak egy vagy több hatóanyagot és adott esetben hígító vagy kötő anyagot. A parenterálisan alkalmazható, találmányunk szerinti készítmények lehetnek steril vizes, vizesszerves és szerves oldószeres oldatok, szuszpenziók 60 és emulziók. Az oldószerként és szuszpenzáló szerként alkalmazható szerves oldószerek lehetnek például a propilén-glikol, polietilén-glikol, növényolajok például olívaolaj és injektálható, szerves észterek, például etil-acetát. A készítmények tartalmaz- 65 hatnak adalékanyagokat is, például stabilizáló, tar-12 7
