202517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202517B A találmány tárgya gyógyászatban alkalmazható, új tioformamidszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Találmányunk az (I) általános képletű új tioformamidszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására vonatkozik. A képletben R jelentése 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport; An jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, karbamoil- vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, továbbá naftilcsoport; Y jelentése vegyértékkötés vagy etilén - vagy előnyösen - metiléncsoport; és n értéke 0 vagy - előnyösen -1. Az Ar jelű fenilcsoport a 3- és/vagy az 5-helyzetben előnyösen helyettesített egy vagy két, azonos vagy eltérő csoporttal, így ciano-, trifluor-metil-, karbamoil- vagy fenilcsoporttal, továbbá halogénatommal, például fluor-, kór-vagy brómatómmal. Az Ar csoport jelentése lehet például fenil-, 4- klór-fenil-, 4-fenil-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3-ciano-fenil-, 3-karbamoil-fenil-, 3,4-dikór-fenil-, 3,5-diklór-fenil- vagy 2-naftilcsoport. A gyűrűn levő oxigénatom jelenlétében a kénatom aszimmetriát idéz elő a gyűrűben, és a szomszédos aszimmetrikus szénatommal adott esetben két racém párra bontható, négy sztereoizomer képződését eredményezi. Azok a racém párok és (II) általános képletű enantiomerjeik előnyösen - a képletben R, Ar és Y jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal - amelyekben a szulfoxidcsoport oxigénatomja transz-helyzetben van a -GSNHR általános képletű csoporthoz képest. Bizonyos esetekben az R csoport is résztvesz a sztereoizomer képzésben. Mindezek a formák találmányunk tárgyát képezik. Azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben azn - 0, in vivo átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben n értéke 1, ezért ezek előnyös bioprekurzor-vegyületek. A leírásunkban alkalmazott „gyógyászatiig elfogadható bioprekurzor” kifejezés olyan vegyületre vonatkozik, amelyek in vivo átalakíthatok (I) általános képletű vegyületekké. Előnyösek a következő, (I) általános képletű vegyületek: A (± )-transz-N-metü-2-fenil-tetra-hidrotiopiran-2-karbotioamid-1 -oxid, B (± )-transz-2-(4-klór-fenil)-N-metü-tetrahidrotiopiran-2-karbotio-amid-l -oxid, C (± )-transz-N-metil-2-(3-trifluor-metil-fenil)-tetrahidrotiopiran-2-karbotioamid-l-oxid, D (±)-transz-N-metil-2-(2-naftil)-tetrahidrotiopiran-2-karbotioamid-l -oxid, E (± )-transz-2-(3,4-diklór-fenü)-N-metü-tetrahidrotiopiran-2-karbotioamid-1 -oxid, F (± )-transz-N-metü-2-(4-fenü-fenü)-tetrahidrotiopiran-2-karbotioamid-1 -oxid, G (± )-transz-2-(3-ciano-fenil)-N-metil-tetrahidropiran-2-karbotioamid-1 -oxid, H (± )-2-(3,4-diklór-fenil)-N-metü-tetrahidrotiopiran-2-karbotioamid, I (± )-transz-2-(3-karbamoil-fenil)-N-metil-tet-1 rahidrotiopiran-2-karbotioamid-1 -oxid, J (± )-N-metü-2-fenil-tetrahidritiofén-2-karbotioamid, K (± )-N-metil-2-fenil-tetrahidrotiofén-2-karbotioamid-l-oxid, L (± )-transz-2-(3-fluor-fenü)-N-metütetrahidrotiopiran-2-karbotioamid-l-oxid, M (± )-transz-2-(3,5-dildór-fenil)-N-metü-tetrahidrotiopiran-2-karbotioamid-l-oxid; valamint enantiomerjeik és diasztereoizomerjeik. A vegyületek mellett feltüntetett A-M betűk a későbbiekben ismertetésre kerülő példákban és táblázatokban azonosításra szolgálnak. A fentiekben ismertetett vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, ezek a tulajdonságok elsősorban a következő betegségek megelőzésében és/vagy kezelésében hasznosíthatók: 1) érrendszeri simaizom összehúzódás, beleértve a magas vérnyomást és más szív- és érrendszeri rendellenességeket, például a szívszélhűdést, valamint a szövet iszkémia, például angina, periférikus érrendszeri és agyérrendszeri betegségeket; 2) légzőszervi simaizom összehúzódás, beleértve a reverzibilis légúti elzáródással járó és asztmatikus megbetegedéseket; 3) emésztőszervi simaizom összehúzódással járó betegségek, beleértve a gyomorfekélyt, ingerlékeny hólyag tünteket; valamint a koraszülés. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek helyi kezeléssel alkalmazhatók férfiak kopaszodása ellen is. A találmányunk szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületek hatását például a következő eljárásokkal vizsgáltuk: Érgörcs-oldó hatás vizsgálata: A vizsgálatot Winslow és munkatársai [Eur. J. Pharmacol., 131, 219-228 (1986) és Karaki [J. Pharmacol. Method. 18,1-21 (1987)] által ismertetett érgörcs-oldó hatás vizsgálati eljárása szerint végeztük. A vizsgálat: Izolált patkány aortában kis K* koncentrációval előidézett összehúzódás elleni hatás Patkányokból eltávolított, harántcsíkokra vágott, andotéliumtól megtisztított mellkasi aortát Krebs oldatot tartalmazó fürdőben szuszpendáltunk. Feljegyeztük és aorta feszülést és a fürdőbe adott 20 mmól K+ (káliumion)-nal előidézett összehúzódást. Ezután növekvő kumulatív koncentrációjú vizsgálandó vegyület koncentrációt határoztuk meg, amely a K+ ionokkal előidézett összehúzódást 90%-kal csökkentetette. Az így kapott, ún. effektiv koncentráció (EC90) értékeket az I. táblázatban foglaltuk össze. B. vizsgálat: Izolált patkány aortában nagy K* koncentrációval előidézett összehúzódás elleni hatás Megismételtük az A vizsgálatot, de az összehúzódást a fürdőhöz adott 60 mmól K+-mal idéztük elő. A vizsgálandó vegyületet kimulatív koncentrációban adtuk hozzá a fürdőhöz, és azt tapasztaltuk, hogy a K+ ionokkal előidézett összehúzódás 90%ának csökkenéséhez 30 |xmól-nál több C és G ve-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
