202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202513B

2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-il) -5-hidroxi-piridin-N-oxid;

5-klór-2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopira

n-4-il)-piridin-N-oxid;

5-klór-2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridin-N-oxid;

2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-ü)-5-fenil-piridin-N-oxid;

2-(6-acetil-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-ü) -piridin-N-oxid;

2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-il) -5-metil-piridin-N-oxid;

2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benz

opiran-4-il)-5-metil-piridin-N-oxid;

2-(6-bróm-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-il)- 5-metil-piridin-N-oxíd;

2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-il) -5-(4-metil-fenil)-piridin-N-oxid;

2-(6-acetil-2-metil-2-fenil-2H-1 -benzopiran-4 -il)-piridin-N-oxid;

5- benziloxi-2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil -2H-1 -benzopiran-4-il)-piridin-N-oxid;

2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benz

opiran-4-il)-5-hidroxi-piridin-N-oxid;

racén-transz-2-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi -2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-il)-piridin-N-ox id;

racém-cisz-2-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2 ,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxid;

6- (6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 -benz opiran-4-il)-pirimidin-N-oxid;

2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-1 -benz opiran-4-il)-pirazin-l -oxid;

4-(6-acetil-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-il) -3-piridinol;

4-(2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridi

nol;

(-)-2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 - benzopiran-4-il)-piridin-N-oxid és

(+)-2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-b

enzopiran-4-il)-piridin-N-oxid.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és a bázikus (I) álalános képletű vegyűletek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy

a. R6 helyén a 2-helyzetben hidroxilcsoportot hordozó aril- vagy N-heteroaril-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyűletben (mely képletben R1, R , R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és R60 jelentése a 2-helyzetben kis szénatomszámú alkoxicsoportot hordozó aril- vagy N-heteroaril-csoport) levő kis szénatomszámú alkoxicsoDortot hidroxilcsoporttá alakítjuk; vagy

b. R° helyén a 2-helyzetben N-oxid-csoportot hordozó N-heteroaril-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, valamely (ül) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R , R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és R61 jelentése a 2-helyzetben nitrogénatomot magábanf oglaló N-heteroaril-csoport) oxidálunk; vagy

c. R6 helyén a 2-helyzetben hidroxilcsoportot és a 3-helyzetben nitrogénatomot magábanfoglaló N- heteroaril-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, valamely (TV) álta-1 2

lános képletű vegyületet (mely képletben 1 , R , R3, R4 és R3 jelentése a fent megadott és R62 jelentése a 2-helyzetben szénatomot és 3-helyzetben N- oxid-csoportot magábanfoglaló N-heteroaril-cso-5 port) kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel reagáltatunk és a kapott terméket hidrolizáljuk;

vagy . ,

d. R4 és R° helyén hidrogénatomot és R° helyén 2-helyzetben N-oxid-csoportot magábanfoglaló N-10 heteroaril-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, valamely (V) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R1, R^és R3 jelentése a fent megadott és R63 jelentése a 2-helyzetben N-oxid-csoportot tartalmazó

15 N-heteroaril-csoport); vagy

e. R1 helyén kis szénatomszámú alkilszulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely R1 helyén kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) álta-20 lános képletű vegyületet oxidálunk; vagy

f. R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil- vagy aroilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű ve-25 gyületbe kis szénatomszámú alkanoil-vagy benzoilcsoportot visriink be; vagy

g. R4 és R5 együttes helyén szén-szén-kötést és R6 helyén 3-hidroxi-4-piridil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén,

30 valamely 3-[N,N-di(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil-oxij-piridint valamely (VD általános képletű vegyülettel (mely képletben R , R2 és R3 jelentése a fent megadott) reagáltatunk, valamely alkálifém-alkil-vegyület jelenlétében; majd kívánt eset-35 ben egy, az a)-g) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) R6 helyén az N-oxid-csoporthoz viszonyított o- vagy p-helyzetben kis szénatomszámú alkoxicso-40 portot hordozó 2-piridü-N-oxid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, valamely R6 helyén az N-oxidhoz viszonyított o-vagy p-helyzetben halogénatomot hordozó 2- piridilN-oxid-csoportot tartalmazó (I) általános

45 képletű vegyületet magasabb hőmérsékleten kis szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal reagáltatunk; vagy

(ii) R es R3 helyén hidrogénatomot és R° helyén a 2-helyzetben N-oxid-csoportot hordozó, hidroxil-50 csoporttal helyettesített N-heteroaril-csoportot

tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítása esetén, valamely R4 és R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén a 2-helyzetben N-oxid-csoportot hordozó, benziloxi-csoporttal helyettesített N-he-55 teroaril-csoportot tartalmazó (I) általános képletű

vegyületet katalitikusán hidrogénezünk; és/vagy

(iii) egy bázikus (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.

60 Az a. eljárás során a (II) általános képletű vegyületekben levő kis szénatomszámú alkoxicsoportot (előnyösen metoxicsoportot) önmagában ismert módon alakíthatjuk hidroxilcsoporttá. Előnyösen járhatunk el pl. oly módon, hogy a (II) általános kép-65 letű vegyületet alkálifém-kis szénatomszámú al-4