202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202512B

3

4

propil-fenoxi)-heptiloxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H -1 -benzopirán-2-butánsav.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületben és észtercsoportot hidrolizáljuk (mely képletben R61 és R71 jelentése hidrogénatom és R81 jelentése valamely -COOR91 általános képletű csoport vagy R61 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú aUdlcsoport, R71 jelentése valamely-{CH2)n-COOR91 általános képletű csoport és R81 jelentése hidrogénatom; R "jelentése Ids szénatomszámú alkilcsoport és R1, R , R3, R4, R5, X és n jelentése a fent megadott);

majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) egy kapott racemátot rezolválással az optikailag aktív izomerekre szétválasztunk; és/vagy

(ii) egy (I) általános képletű karbonsavat bázissal képezett gyógyászatiig alkalmas sóvá alakítunk.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint valamely (Ic) általános képletű észtert a megfelelő szabad karbonsavval hidrolizálunk. A hidrolízist előnyösen alkálifém-hidroxiddal (pl. lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal stb.) víz és vízzel elegyedő oldószer (pl. metanol, etanol, tetrahidrofurán stb.) elegyében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjukvégre. A kapott vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia stb.) izolálhatjuk.

Akiindulási anyagként felhasznált (Ic) általános képletű észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) vagy (ül) általános képletű vegyületet valamely (IV) illetve (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R , R , R81, R , R , R , R3, R4, R , X és n jelentése a fent megadott és Z jelentése halogénatom).

A (II) és (TV) illetve (ül) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját vízmentes körülmények között, inert oldószerben (pl. acetonban, metü-etüketonban, dietil-ketonban, dimetü-formamidban stb.), a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben — előnyösen dimetü-formamidban.kb. 70-100 ‘C-on—végezhetjük el. A reakció során (Ic) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót savmegkötőszer (pl. kálium-karbonát stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen aceton és dimetü-formamid elegyét alkalmazhatjuk. A kapott (Ic) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia stb.) izolálhatjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (IV) képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A (EH) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokat azL-XÜI. reakció-sémákban ismertetett el járásokkal állíthat juk elő.

Az I. reakció-séma képleteiben R3, R4, R5, R6, R91, X, Z és n jelentése a fent megadott.

Az I. reakció-séma szerint valamely (VI) általános képletű vegyület (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) valamely (ül’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és Qy módon (TV’) általános képletű vegyületeket állíthatunk

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

elő. A reakciót inert szerves oldószerben (pl. dimetü-formamidban, acetonban, metü-etü-ketonban stb.) bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb. vagy alkálifém-hidridek, mint pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, kb. 20-150 'C-on — előnyösen szobahőmérsékleten — végezhetjük el. A kapott (IV’) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, extrakció, kromatografálás stb.) izolálhatjuk.

AII. reakció-sémában R , R91 és n ielentése a korábbiakban megadott; R , R42 és R32 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R jelentése kis szénatomszámú alldl- vagy árucsoport.

A (ÜTa) általános képletű vegyületet valamely aUU-halogeniddel reagáltatjuk, inert szerves oldószerben (pl. dimetü-formamidban, acetonban, metü-etü-ketonban stb., előnyösen dimetü-formamidban), bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát; vagy alkálifémhidrid, pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, kb. 20- 150 'C-on — előnyösen szobahőmérsékleten. A kapott (VH) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, extrakció, kromatográfia stb.) izolálhatjuk.

A (VH) általános képletű vegyületet az olefinek szokásos hidrobórozásos módszereivel alakítjuk (VHI) általános képletű vegyületté. A reakcióhoz pl. (Q)2BH általános képletű hidrideket alkalmazhatunk (ahol Q jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkü-, vagy kis szénatomszámú cikloalkücsoport). E célra előnyösen boránt (BH3), diciklohexüboránt vagy borán-dimetilszulfid komplexet használhatunk. A reakciót inert éteres oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban), kb. 0-100 'C-on — előnyösen szobahőmérsékleten—végezhetjük el. A képződő szerves borán közbenső terméket oxidáljuk — előnyösen lúgos hidrogén-peroxiddal vagy más hasonló oxidálószerrel. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.

A (VHI) általános képletű vegyületet egy RSO2CI általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk (mely képletben R jelentése alkü- vagy arücsoport, pl. fenücsoport). A reakciót az alkoholoknak a megfelelő szulfonát-észterekké történő átalakítására ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen a (VlHa) általános képletű metán-szulfonát-észtereket állíthatjuk elő. A szulfonálást pl. inert oldószerben (pl. diklór-mctánban), végezhetjük el. Szulfonálószerként pl. alkü-szulfonü-kloridokat (előnyösen metán-szulfonü-kloridot) alkalmazhatunk és előnyösen bázis [pl. tri-(kis szénatomszámú alkü)aminok vagy piridin, előnyösen trietü-amin] jelenlétében, 0-25 "C-on — előnyösen 0 °C-on — dolgozhatunk. A kapott (Villa) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.

A (VH) általános képletű vegyületeket a terminális olefineknek primer jodidokká történő átalakítására ismert hidrobórozási és jódozási eljárásokkal is a (IV’a) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. így pl. a reakcióhoz jódot és (Q)2BH általános képletű hidridet (ahol Q jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú cik-3