202510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biocid hatású hetero policiklusos vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 20251 OB A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A példákkal kapcsolatos általános megjegyzések: Valamennyi oldószer reagens minőségű volt, és további tisztítás nélkül használtuk fel, a következő kivételekkel. A tetrahidrofuránt nátrium/kálium ötvözetről történő desztillálással szárítottuk nitrogén alatt, majd azonnal felhasználtuk. A toluolt kalciumhidridről desztilláltuk nitrogén alatt, és 3A molekulaszitán tároltuk. A felhasznált vegyszerek reagens minőségűek voltak, és további tisztítás nélkül használtuk fel őket, hacsak másképpen nem adjuk meg. A reagensek és vegyszerek gyártóinak teljes nevét és címét megadjuk, amikor az illető anyag először fordul elő a példákban. Ezt követően már csak rövidített nevet használunk. A preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokat Waters Prep LC/System 500A készüléken, két 500 g-os szilikagél töltet alkalmazásával végeztük, hacsak másképpen nem adjuk meg. A tisztításokhoz használt szilikagél „gyorskromatográfiás” szilikagél volt (Merck Co., Inc., Mere. Chemical Division, Rahway, NJ., 07065 szilikagél 60, szitaméret: 230-400). Megfelelő térfogatú zsugorított üvegtöicsért körülbelül 3/4 részig töltöttük meg a szilikagéllel, és a tölcsér külső részének ütögetésével egyenletesre tömörítettük. Ezután szűrőpapír darabot helyeztünk a szilikagél tetejére, és a tisztítandó anyag oldatát egyenletesen ráöntöttük. Szívópalackon keresztül enyhe szívást alkalmaztunk, és ekkor az eluáló oldószer gyorsan áthaladt a szilikagél oszlopon. A megfelelő frakciókat szükség szerint egyesítettük és további kezelésnek vetettük alá. Az általános eljárásokat részletesen leírjuk. Az analóg eljárásoknál megadjuk az olvadáspontot (op.)t az átkristályosításhoz használt oldószert és az elemanalízis adatokat (valamennyi elemanalízisnél a várt értékhez képest az eltérés ±0,4%-on belül marad). Utalunk az általános eljáráshoz képest végrehajtott esetleges változtatásokra (oldószer, reakcióhőmérséklet, reakcióidő, feldolgozás). Az új vegyületek NMR (*H, X), infravörös és tömegspektrum adatai megfeleltek a várt és feltételezett szerkezetnek. A szerkezeti izomereknek tulajdonított helyzeteket egyértelműen meghatároztuk néhány NMR módszerrel. Az összes végterméket vákuum-szárítószekrényben szárítottuk 2666,4 Pa nyomáson a megadott hőmérsékleten, egy éjszakán át (12-16 órán át). 1. példa 2-{[(Benzo[b]naf to[2,1 -d]tiofén-5-U)-metil]-a mino}-2-metü-í,3-propándiol-(metán-szulfonát) Mágneses keverővei, hűtővel, hőmérővel, Dean- Stark csapdával, nitrogénbevezetővel és buborékoltatóval ellátott gömblombikba bemértünk 4,94 g (18,83 mmól) benzo[b]nafto[2,1 -d]tiofén-5-karbaldehidet (gyártó: SISA Pharmaceutical Laboratories, Inc., 763 Concord Avenue, Cambridge, MA 02138), 1,98 g (18,83 mmól) 2-amino-2-metil-l,3- propándiolt (gyártó: Aldrich), 0,1 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot (gyártó: Aldrich) és 200 ml toluolt. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk keverés közben, mialatt a vizet eltávolítot-9 tűk. Ezt 2,5 órán át illetve a vízképződés befejeződéséig végeztük. (A vizet 3x500 ml etüacetáttal extraháltuk, és az etilacetátot elválasztottuk.) A toluol legnagyobb részét lepároltuk. A maradékot jeges fürdővel lehűtöttük, 200 ml abszolút etanollal hígítottuk, és tovább hűtöttük. Egy részletben hozzáadtunk 0,712 g (18,83 mmól) szilárd nátrium-bór-hidridet (gyártó: MCB Manufacturing Chemists, Inc., 2909 Highland Ave., Cincinnati, OH, 45212). A jeges fürdőt eltávolítottuk, hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és egy éjszakán át kevertük. Az elegyet 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és forgó bepárló segítségével az oldószereket eltávolítottuk. A visszamaradó nyers szüárd anyagot 300 ml 1 n sósav-oldattal ráztuk, szűrtük, sósavval mostuk, szűrőn vákuum alkalmazásával félig szárazra szívattuk és 300 ml dietüéterrel mostuk. Az anyagot 200 ml metanolban oldottuk, az oldatot szűrtük, és 1 liter 1 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosífottuk. Szűrtük, 3x500 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, 25 kálium-karbonáton (gyártó: Mallinkrodt) szárítottuk, szűrtük, és forgó bepárló segítségével bepároltuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot 200 ml abszolút etanol és 3 ml metánszulfonsav (99,5%-os, gyártó: Morton Thiokol, Inc. — Alfa Products, POB 299, 152 Andover Street, Danvers, MA, 01923) elegyében oldottuk, szűrtük, majd dietiléter és hexán 1:1 arányú elegyének hozzáadásával 4 liter térfogatúra hígítottuk. A terméket háromszor átkristályosítottuk etanol és hexán 1:3 arányú elegyéből. Ilyen módon 2-{[(benzo[b]nafto[2,1 -d]tiofén-5-ü)-metil]-amino}-2-metü-l,3-propándiol(metán-szulfonát)-ot kaptunk, op.: 221-222 X, amelynek a C, H, N, S elemanalízise megfelelt a feltételezett vegyületének. 2. példa 2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-il)-metü]-am ino}-2-metü-1,3-propándiol 2A. Benzo[b]naf to[2,3-d]f urán-6-karbaldehid Benzo[b]nafto[2,3-d]furánt (gyártó: SISA) A. Rieche és munkatársai módszerével formileztünk [Chem. Bér., 21,88 (I960)]. A vékony-rétegkromatográf iás vizsgálat azt mutatta, hogy a nyers aldehid főleg egyetlen izomerből áll. A terméket szüikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként toluolt használva, majd diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítottuk. 58%-os termeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet, amely az NMR spektrum alapján benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6- karbaldehidnek bizonyult, op.: 169-171,5 X A termék elemanalízise (C, H) megfelelt a neki tulajdonított szerkezetnek. 2B. 2-{[(Benzo[b]nafto[2,3-d]furán-ó-il)-metü]amino}-2-metü-l,3-propándiol-(metán-szulfonát) Az 1. példában ismertetett reduktív aminálást alkalmaztuk, és a 2A. pont szerint előállított benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6-karbaldehidből és 2-amino-2-metil-l,3-propándiolból (gyártó: Aldrich) indultunk ki. így 2-{[(benzo[b]nafto[2,3-d]furán-6- il)-metU]-amino}-2-metil-l,3-propándiol-(metán -szulfonát)-ot kaptunk, amely 0,4 mól kristályvizet tartalmaz, op.: 187-190 X (etanol és dietiléter). A tennék elemanalízise (C, H, N, S) megfelelt a neki 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
