202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
. HU 202509 B extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz metanolt (60 ml) és 3 n sósav-oldatot (60 ml) adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-karbonil)piperazint színtelen tűkristályokként (1,2 g), op.: 137-138 V. Elemanalízis a C18H24N2O3 . I/2H2O összegképletalapján: számított: C: 66,44, H: 7,74, N: 8,61%, kapott: C: 66,49, H: 7,73, N: 8,55%. 75. példa l-(2,3-Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohe ptén-8-il-karbonil)-piperazin (1,2 g), trietil-amin (0,5 g) és metilén-klorid (20 ml) elegyéhez keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzoil-klorid (1,0 g) metilén-kloridban (20 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük és metüén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát/aceton-l:2:l), így kapjuk az l-(2,3- dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ükarbonü)-4-(3,5-dimetoxi-4-etoxi-benzoü)-piper azint (0,9 g). A kapott terméket etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 171-172 *C. Elemanalízis a C29H36N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 66,40, H: 6,92, N: 5,34%, kapott: C: 66,21, H: 6,89, N: 5,25%. 76. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzoü)-piperazin (2,0 g), Lawesson-reagens [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l ,3- ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid] (2,9 g) és benzol (20 ml) elegyét 30 percig visszaf olyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez 1 n sósav-oldatot (100 ml) és etü-acetátot adunk. A kapott reakcióelegyet összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és a vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metüén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot metüénkloridból átkristályosítjuk, így kapjuk az 1-(3,4,5- trimetoxi-tio-benzoü)-piperazint halványsárga kristályos anyagként (1,3 g), op.: 116-118 ”C. Elemanalízis a C14H20N2O3S . 3/4H20 összegképletalapján: számított: C: 54,26, H: 6,99, N: 9,04%, kapott: C: 54,39, H: 6,72, N: 9,03%. 2,3-kDimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohep tén-8-karbonsav (0,6 g), tionü-klorid (1 ml) és toluol (10 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben for41 22 raljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagnak metüénkloridban (8 ml) készített oldatát keverés és jébhűtés közben hozzácsepegtetjük l-(3,4,5-trimetoxitio-benzoü)-piperazin (0,72 g), trietil-amin (0,8 ml) és metüén-klorid (10 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Víznek a hozzáadagolása után a reakcóelegyet alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etü-acetátból átkristályosítjuk, így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-il-karbonil)-4-(3,4,5-trimetoxi-tio -benzoü)-piperazint halványsárga kristályos anyagként (1,2 g), op.: 172-173 °C. Elemanalízis a C28H34N2O6S összegképlet alapján: számított: C: 63,86, H: 6,51, N: 5,32%, kapott: C: 63,59, H: 6,54, N: 5,31%. 77. példa A 62. példában leírtak szerint 6,7-dimetoxi-2- naftoesavat és l-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazint amidálunk, így kapjuk az l-(6,7-dimetoxi-2- naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazint. A kapott terméket etü-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.. 224-226 °C. Elemanalízis a C27H30N2O7 összegképlet alapján: számított: C:65,57,H:6,11,N:5,66%, kapott: C: 65,60, H: 6,17, N: 5,56%. 78. példa A 62. példában leírtak szerint 3,4-dimetoxi-6,7- dihidro-5H-benzocikloheptén-8-karbonsavat és 1- (3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazint amidálunk, így kapjuk az l-(3,4-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-il-karbonü)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoü)-piperazint. A kapott terméket etü-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen prizmákat kapunk, op.: 133-134 'C. Elemanalízis a C28H34N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 65,87, H: 6,71, N: 5,49%, kapott: C: 65,84, H: 6,79, N: 5,52%. 79. példa Metanolban (20 ml) feloldunk l-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü) -piperazint (0,6 g). A kapott oldatot hidrogénlégkörben 10%-os, szénre felvitt paüádium (0,3 g) jelenlétében katalitikusán redukáljuk. A reakcióelegyet szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk és a kapott reakcióelegyet keverjük. Az így kapott színtelen port szűréssel összegűjtjük, így kapjuk a 6,7- dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoü-4-(3,4,5-ti metoxi-benzoü)-piperazint (0,5 g). NMR-spektrum (CDCI3) 5: 1,7-3,1 ppm (6H, multiplen), 3,65 ppm (8H), 3,85 ppm (3H, szingulett, OCH3), 3,90 ppm (12H, szingulett, OCH3), 6,55 ppm (2H, szingulett), 6,62 ppm (2H, szingulett). Elemanalízis a C27H34N2O7 . 1/4H20 összegképlet alapján: számított: C: 64,46, H: 6,91, N: 5,57%, kapott: C: 64,33, H: 6,74, N: 5,73%. 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
